Результаты комбинированного лечения больных колоректальным раком с синхронными метастазами в печень

Цель исследования – анализ показателей 2-летней выживаемости больных колоректальным раком (КРР) с синхронными метастазами в печень после комбинированного лечения с периоперационной химиотерапией.

Материал и методы. Проведено пилотное проспективное исследование, в котором 30 больных КРР с исходно резектабельными метастазами в печень получили комбинированное лечение, включающее 3 курса неоадъювантной химиотерапии FOLFOXIRI в сочетании с цетуксимабом или бевацизумабом (в зависимости от мутационного статуса генов семейства RAS), радикальное хирургическое лечение и 3 курса адъювантной химиотерапии FOLFOXIRI. Анализ 2-летних результатов комбинированного лечения больных КРР с синхронным метастатическим поражением печени представлен с учетом основных клинико-морфологических характеристик опухолевого процесса.

Результаты. В течение 2-летнего периода наблюдения прогрессирование выявлено у 7 (23,3 %) больных, включая метастатическое поражение печени – 4 (13,3 %) и множественные метастазы в легкие – 3 (10 %). Рецидивов в зоне резекции кишки и печени не было. От прогрессирования заболевания умер 1 (3,3 %) больной. Двухлетняя безрецидивная и общая выживаемость составила 76,7 и 96,7 % соответственно. У больных с распространенностью первичной опухоли урТ4 выживаемость была значимо ниже относительно больных с урТ3 – 44,4 и 88,2 % соответственно (р=0,015). При отсутствии метастазов в лимфатических узлах ypN0 выживаемость составила 100 %, а при ypN2 достоверно снижалась до 50 % (р=0,016). Выживаемость больных при наличии 1–3 метастазов в печени достигла 94,1 %, при 7–11 метастазах была значимо ниже – 50 % (р=0,02).

Заключение. Периоперационная химиотерапия у больных КРР с исходно резектабельными синхронными метастазами в печень обеспечивает обнадеживающие показатели 2-летней выживаемости, которая находится в прямой зависимости от распространенности опухолевого процесса.

1. Xi Y., Xu P. Global colorectal cancer burden in 2020 and projections to 2040. Transl Oncol. 2021; 14(10): 101174. doi: 10.1016/j.tranon.2021.101174.

2. Abdel-Rahman O. Prognostic Value of Baseline ALBI Score Among Patients With Colorectal Liver Metastases: A Pooled Analysis of Two Randomized Trials. Clin Colorectal Cancer. 2019; 18(1): 61–68. doi: 10.1016/j.clcc.2018.09.008.

3. Creasy J.M., Sadot E., Koerkamp B.G., Chou J.F., Gonen M., Kemeny N.E., Balachandran V.P., Kingham T.P., DeMatteo R.P., Allen P.J., Blumgart L.H., Jarnagin W.R., D’Angelica M.I. Actual 10-year survival after hepatic resection of colorectal liver metastases: what factors preclude cure? Surgery. 2018; 163(6): 1238–44. doi: 10.1016/j.surg.2018.01.004.

4. Hellingman T., de Swart M.E., Joosten J.J.A., Meijerink M.R., de Vries J.J.J., de Waard J.W.D., van Zweeden A.A., Zonderhuis B.M., Kazemier G. The value of a dedicated multidisciplinary expert panel to assess treatment strategy in patients suffering from colorectal cancer liver metastases. Surg Oncol. 2020; 35: 412–17. doi: 10.1016/j.suronc.2020.09.024.

5. Calderon Novoa F., Ardiles V., de Santibañes E., Pekolj J., Goransky J., Mazza O., Sánchez Claria R., de Santibañes M. Pushing the Limits of Surgical Resection in Colorectal Liver Metastasis: How Far Can We Go? Cancers (Basel). 2023; 15(7): 2113. doi: 10.3390/cancers15072113.

6. Leporrier J., Maurel J., Chiche L., Bara S., Segol P., Launoy G. A population-based study of the incidence, management and prognosis of hepatic metastases from colorectal cancer. Br J Surg. 2006; 93(4): 465–74. doi: 10.1002/bjs.5278.

7. Chun Y.S., Vauthey J.N., Ribero D., Donadon M., Mullen J.T., Eng C., Madoff D.C., Chang D.Z., Ho L., Kopetz S., Wei S.H., Curley S.A., Abdalla E.K. Systemic chemotherapy and two-stage hepatectomy for extensive bilateral colorectal liver metastases: perioperative safety and survival. J Gastrointest Surg. 2007; 11(11): 1498–504; discussion 1504–5. doi: 10.1007/s11605-007-0272-2.

8. Imai K., Allard M.A., Benitez C.C., Vibert E., Sa Cunha A., Cherqui D., Castaing D., Bismuth H., Baba H., Adam R. Early Recurrence After Hepatectomy for Colorectal Liver Metastases: What Optimal Definition and What Predictive Factors? Oncologist. 2016; 21(7): 887–94. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0468.

9. Kokudo N., Takemura N., Ito K., Mihara F. The history of liver surgery: Achievements over the past 50 years. Ann Gastroenterol Surg. 2020; 4(2): 109–17. doi: 10.1002/ags3.12322.

10. Van Cutsem E., Cervantes A., Adam R., Sobrero A., van Krieken J.H., Aderka D., Aranda Aguilar E., Bardelli A., Benson A., Bodoky G., Ciardiello F., D’Hoore A., Diaz-Rubio E., Douillard J.Y., Ducreux M., Falcone A., Grothey A., Gruenberger T., Haustermans K., Heinemann V., Hoff P., Köhne C.H., Labianca R., Laurent-Puig P., Ma B., Maughan T., Muro K., Normanno N., Österlund P., Oyen W.J., Papamichael D., Pentheroudakis G., Pfeiffer P., Price T.J., Punt C., Ricke J., Roth A., Salazar R., Scheithauer W., Schmoll H.J., Tabernero J., Taïeb J., Tejpar S., Wasan H., Yoshino T., Zaanan A., Arnold D. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2016; 27(8): 1386–422. doi: 10.1093/annonc/mdw235.

11. Spelt L., Andersson B., Nilsson J., Andersson R. Prognostic models for outcome following liver resection for colorectal cancer metastases: A systematic review. Eur J Surg Oncol. 2012; 38(1): 16–24. doi: 10.1016/j.ejso.2011.10.013.

12. Kawaguchi Y., Kopetz S., Kwong L., Xiao L., Morris J.S., Tran Cao H.S., Tzeng C.D., Chun Y.S., Lee J.E., Vauthey J.N. Genomic Sequencing and Insight into Clinical Heterogeneity and Prognostic Pathway Genes in Patients with Metastatic Colorectal Cancer. J Am Coll Surg. 2021; 233(2): 272–84. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2021.05.027.

13. Adam R., Pascal G., Castaing D., Azoulay D., Delvart V., Paule B., Levi F., Bismuth H. Tumor progression while on chemotherapy: a contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases? Ann Surg. 2004; 240(6): 1052–61; discussion 1061–64. doi: 10.1097/01.sla.0000145964.08365.01.

14. Oki E., Emi Y., Yamanaka T., Uetake H., Muro K., Takahashi T., Nagasaka T., Hatano E., Ojima H., Manaka D., Kusumoto T., Katayose Y., Fujiwara T., Yoshida K., Unno M., Hyodo I., Tomita N., Sugihara K., Maehara Y. Randomised phase II trial of mFOLFOX6 plus bevacizumab versus mFOLFOX6 plus cetuximab as first-line treatment for colorectal liver metastasis (ATOM trial). Br J Cancer. 2019; 121(3): 222–29. doi: 10.1038/s41416-019-0518-2.

15. Cremolini C., Antoniotti C., Stein A., Bendell J., Gruenberger T., Rossini D., Masi G., Ongaro E., Hurwitz H., Falcone A., Schmoll H.J., Di Maio M. Individual Patient Data Meta-Analysis of FOLFOXIRI Plus Bevacizumab Versus Doublets Plus Bevacizumab as Initial Therapy of Unresectable Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2020 Aug 20: JCO2001225. doi: 10.1200/JCO.20.01225.

16. Modest D.P., Martens U.M., Riera-Knorrenschild J., Greeve J., Florschütz A., Wessendorf S., Ettrich T., Kanzler S., Nörenberg D., Ricke J., Seidensticker M., Held S., Buechner-Steudel P., Atzpodien J., Heinemann V., Seufferlein T., Tannapfel A., Reinacher-Schick A.C., Geissler M. FOLFOXIRI Plus Panitumumab As First-Line Treatment of RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Randomized, Open-Label, Phase II VOLFI Study (AIO KRK0109). J Clin Oncol. 2019; 37(35): 3401–11. doi: 10.1200/JCO.19.01340.

17. Добродеев А.Ю., Костромицкий Д.Н., Афанасьев С.Г., Тарасова А.С., Ермоленко Р.В., Бабышкина Н.Н., Дронова Т.А., Пономарева А.А., Ларионова И.В., Юнусова Н.В. Влияние неоадъювантной химиотаргетной терапии на течение периоперационного периода у больных колоректальным раком с синхронными метастазами в печень. Колопроктология. 2024; 23(4): 48–56. doi: 10.33878/2073-7556-2024-23-448-56. EDN: AKXDAI.

18. Kazakova E., Rakina M., Sudarskikh T., Iamshchikov P., Tarasova A., Tashireva L., Afanasiev S., Dobrodeev A., Zhuikova L., Cherdyntseva N., Kzhyshkowska J., Larionova I. Angiogenesis regulators S100A4, SPARC and SPP1 correlate with macrophage infiltration and are prognostic biomarkers in colon and rectal cancers. Front Oncol. 2023; 13. doi: 10.3389/fonc.2023.1058337.

19. Adam R., de Gramont A., Figueras J., Kokudo N., Kunstlinger F., Loyer E., Poston G., Rougier P., Rubbia-Brandt L., Sobrero A., Teh C., Tejpar S., van Cutsem E., Vauthey J.N., Påhlman L.; of the EGOSLIM (Expert Group on OncoSurgery management of LIver Metastases) group. Managing synchronous liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus. Cancer Treat Rev. 2015; 41(9): 729–41. doi: 10.1016/j.ctrv.2015.06.006.

20. Keller D.S., Berho M., Perez R.O., Wexner S.D., Chand M. The multidisciplinary management of rectal cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020; 17: 414–29. doi: 10.1038/s41575-020-0275-y.

21. Peng D., Cheng Y.X., Cheng Y. Improved Overall Survival of Colorectal Cancer under Multidisciplinary Team: A Meta-Analysis. Biomed Res Int. 2021. doi: 10.1155/2021/5541613.

22. Takatsuki M., Tokunaga S., Uchida S., Sakoda M., Shirabe K., Beppu T., Emi Y., Oki E., Ueno S., Eguchi S., Akagi Y., Ogata Y., Baba H., Natsugoe S., Maehara Y.; Kyushu Study Group of Clinical Cancer (KSCC). Evaluation of resectability after neoadjuvant chemotherapy for primary non-resectable colorectal liver metastases: A multicenter study. Eur J Surg Oncol. 2016; 42(2): 184–89. doi: 10.1016/j.ejso.2015.11.007.

23. Bolhuis K., Kos M., van Oijen M.G.H., Swijnenburg R.J., Punt C.J.A. Conversion strategies with chemotherapy plus targeted agents for colorectal cancer liver-only metastases: A systematic review. Eur J Cancer. 2020; 141: 225–38. doi: 10.1016/j.ejca.2020.09.037.

24. Nordlinger B., Sorbye H., Glimelius B., Poston G.J., Schlag P.M., Rougier P., Bechstein W.O., Primrose J.N., Walpole E.T., Finch-Jones M., Jaeck D., Mirza D., Parks R.W., Collette L., Praet M., Bethe U., van Cutsem E., Scheithauer W., Gruenberger T.; EORTC Gastro-Intestinal Tract Cancer Group; Cancer Research UK; Arbeitsgruppe Lebermetastasen und-tumoren in der Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft Onkologie (ALM-CAO); Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (AGITG); Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD). Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet. 2008; 371(9617): 1007–16. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60455-9.

25. Hao Z., Parasramka S., Chen Q., Jacob A., Huang B., Mullett T., Benson A.B. Neoadjuvant Versus Adjuvant Chemotherapy for Resectable Metastatic Colon Cancer in Non-academic and Academic Programs. Oncologist. 2023; 28(1): 48–58. doi: 10.1093/oncolo/oyac209.

26. Bridgewater J.A., Pugh S.A., Maishman T., Eminton Z., Mellor J., Whitehead A., Stanton L., Radford M., Corkhill A., Griffiths G.O., Falk S., Valle J.W., O’Reilly D., Siriwardena A.K., Hornbuckle J., Rees M., Iveson T.J., Hickish T., Garden O.J., Cunningham D., Maughan T.S., Primrose J.N.; New EPOC investigators. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis (New EPOC): long-term results of a multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020; 21(3): 398–411. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30798-3.