Результаты применения ингибиторов контрольных точек (ИКТ) Пембролизумаб и Ниволумаб в III линии лечения у пациентов c метастатическим раком желудка. Опыт онкологической службы г. Москвы

Введение. Данные по эффективности ингибиторов контрольных точек (ИКТ) в III линии лечения метастатического рака желудка малочисленны и противоречивы. Цель исследования – сравнить выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОВ) у пациентов с метастатическим раком желудка, получавших иммунотерапию или химиотерапию в III линии лечения.

Материал и методы. Ретроспективно оценены отдаленные результаты (ВБП и ОВ) применения ИКТ (n=93) или химиотерапии (n=77) в III линии лечения пациентов с метастатическим раком желудка. В анализ вошли данные о 170 пациентах (мужчины – 63,4 %, женщины – 53,2 %). Средний возраст пациентов в группах ИТ и ХТ составил 65,5 и 63,7 года, ECOG 2 – 22,6 и 16,9 % соответственно. В группе ИКТ отмечались худшая ВБП на II линии лечения (2,8 и 4,8 мес, р=0,0014) и меньшее число пациентов, продолживших лечение после прогрессирования (14 и 39 %, р=0,002). В группе химиотерапии в IV и последующих линиях 80 % получали ИКТ.

Результаты. Анализ показал, что ВБП было лучше в группе химиотерапии, чем в группе ИКТ (4,3 vs 2,4 мес, р=0,12, ОР 1,28, 95 % ДИ 0,94–1,76), общая выживаемость также была лучше в группе химиотерапии (7,8 vs 4,8 мес, р=0,064, ОР 1,35, 95 % ДИ 0,98–1,85), хотя и не значимо. Влияния уровня CPS (0–9/неизвестно и ≥10) в группе ИКТ также не установлено: ВБП 2,1 и 2,4 мес (р=0,75), ОВ 4,1 и 4,4 мес (р=0,62). При сравнении ВБП и ОВ у пациентов с MSI/dMMR, получавших ИКТ (n=6) и химиотерапию (n=5), преимущества применения ИКТ показать не удалось (ВБП – 3,4 и 9,7 мес, р=0,75, а ОВ – 11,9 и 13,0 мес, р=0,56). При первом контроле динамики заболевания стабилизация болезни отмечена у 26 и 44,2 % пациентов соответственно (р=0,015 %).

Заключение. Применение ИКТ в III линии лечения метастатического рака желудка уступило по ВБП и ОВ стандартным схемам лечения (независимо от уровня CPS и наличия MSI). Учитывая риски быстрого прогрессирования на фоне ИКТ, наличие небольшой подгруппы пациентов (не более 10 %), которые выигрывают у классических подходов лечения при длительных сроках наблюдения, необходимо продолжить поиск факторов, ассоциированных с эффективностью ИТ.

1. Shin S.J., Jeung H.C., Ahn J.B., Choi H.J., Cho B.C., Rha S.Y., Yoo N.C., Roh J.K., Chung H.C. Capecitabine and doxorubicin combination chemotherapy as salvage therapy in pretreated advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2008; 61(1): 157–65. doi: 10.1007/s00280-007-0470-3.

2. Lee J.H., Kim S.H., Oh S.Y., Lee S., Lee H., Lee H.J., Kim H.J. Third-line docetaxel chemotherapy for recurrent and metastatic gastric cancer. Korean J Intern Med. 2013; 28(3): 314–21. doi: 10.3904/kjim.2013.28.3.314.

3. Kang J.H., Lee S.I., Lim D.H., Park K.W., Oh S.Y., Kwon H.C., Hwang I.G., Lee S.C., Nam E., Shin D.B., Lee J., Park J.O., Park Y.S., Lim H.Y., Kang W.K., Park S.H. Salvage chemotherapy for pretreated gastric cancer: a randomized phase III trial comparing chemotherapy plus best supportive care with best supportive care alone. J Clin Oncol. 2012; 30(13): 1513–18. doi: 10.1200/JCO.2011.39.4585. Erratum in: J Clin Oncol. 2012; 30(24): 3035.

4. Kang E.J., Im S.A., Oh D.Y., Han S.W., Kim J.S., Choi I.S., Kim J.W., Kim Y.J., Kim J.H., Kim T.Y., Lee J.S., Bang Y.J., Lee K.W. Irinotecan combined with 5-fluorouracil and leucovorin third-line chemotherapy after failure of fluoropyrimidine, platinum, and taxane in gastric cancer: treatment outcomes and a prognostic model to predict survival. Gastric Cancer. 2013; 16(4): 581–89. doi: 10.1007/s10120-012-0227-5.

5. Kawakami T., Machida N., Yasui H., Kawahira M., Kawai S., Kito Y., Yoshida Y., Hamauchi S., Tsushima T., Todaka A., Yokota T., Yamazaki K., Fukutomi A., Onozawa Y. Efficacy and safety of irinotecan monotherapy as third-line treatment for advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2016; 78(4): 809–14. doi: 10.1007/s00280-016-3138-z.

6. Pasquini G., Vasile E., Caparello C., Vivaldi C., Musettini G., Lencioni M., Petrini I., Fornaro L., Falcone A. Third-Line Chemotherapy with Irinotecan plus 5-Fluorouracil in Caucasian Metastatic Gastric Cancer Patients. Oncology. 2016; 91(6): 311–16. doi: 10.1159/000443962.

7. Yamaguchi K., Nakagawa S., Yabusaki H., Nashimoto A. Combination chemotherapy with 5-fluorouracil, cisplatin and paclitaxel for pretreated patients with advanced gastric cancer. Anticancer Res. 2007; 27(5B): 3535–39.

8. Fushida S., Kinoshita J., Kaji M., Oyama K., Hirono Y., Tsukada T., Fujimura T., Ohta T. Paclitaxel plus valproic acid versus paclitaxel alone as secondor third-line therapy for advanced gastric cancer: a randomized Phase II trial. Drug Des Devel Ther. 2016; 10: 2353–58. doi: 10.2147/DDDT.S110425.

9. Moehler M., Gepfner-Tuma I., Maderer A., Thuss-Patience P.C., Ruessel J., Hegewisch-Becker S., Wilke H., Al-Batran S.E., Rafiyan M.R., Weißinger F., Schmoll H.J., Kullmann F., von Weikersthal L.F., Siveke J.T., Weusmann J., Kanzler S., Schimanski C.C., Otte M., Schollenberger L., Koenig J., Galle P.R. Sunitinib added to FOLFIRI versus FOLFIRI in patients with chemorefractory advanced adenocarcinoma of the stomach or lower esophagus: a randomized, placebo-controlled phase II AIO trial with serum biomarker program. BMC Cancer. 2016; 16(1): 699. doi: 10.1186/s12885-016-2736-9.

10. Shitara K., Doi T., Dvorkin M., Mansoor W., Arkenau H.T., Prokharau A., Alsina M., Ghidini M., Faustino C., Gorbunova V., Zhavrid E., Nishikawa K., Hosokawa A., Yalçın Ş., Fujitani K., Beretta G.D., Cutsem E.V., Winkler R.E., Makris L., Ilson D.H., Tabernero J. Trifluridine/tipiracil versus placebo in patients with heavily pretreated metastatic gastric cancer (TAGS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018; 19(11): 1437–48. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30739-3. Erratum in: Lancet Oncol. 2018; 19(12): e668. doi: 10.1016/s1470-2045(18)30843-X.

11. Pavlakis N., Sjoquist K.M., Martin A.J., Tsobanis E., Yip S., Kang Y.K., Bang Y.J., Alcindor T., O’Callaghan C.J., Burnell M.J., Tebbutt N.C., Rha S.Y., Lee J., Cho J.Y., Lipton L.R., Wong M., Strickland A., Kim J.W., Zalcberg J.R., Simes J., Goldstein D. Regorafenib for the Treatment of Advanced Gastric Cancer (INTEGRATE): A Multinational PlaceboControlled Phase II Trial. J Clin Oncol. 2016; 34(23): 2728–35. doi: 10.1200/JCO.2015.65.1901.

12. Pavlakis N., Shitara K., Sjoquist K., Martin A., Jaworski A., Tebbutt N., Bang Y.J., Alcindor T., O’Callaghan C., Strickland A., Rha S.Y., Lee K.W., Kim J.S., Bai L.Y., Hara H., Oh D.Y., Yip S., Zalcberg J., Price T., Simes J., Goldstein D. INTEGRATE IIa Phase III Study: Regorafenib for Refractory Advanced Gastric Cancer. J Clin Oncol. 2025; 43(4): 453–63. doi: 10.1200/JCO.24.00055.

13. Kang Y.K., Boku N., Satoh T., Ryu M.H., Chao Y., Kato K., Chung H.C., Chen J.S., Muro K., Kang W.K., Yeh K.H., Yoshikawa T., Oh S.C., Bai L.Y., Tamura T., Lee K.W., Hamamoto Y., Kim J.G., Chin K., Oh D.Y., Minashi K., Cho J.Y., Tsuda M., Chen L.T. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-453812, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017; 390(10111): 2461–71. doi: 10.1016/S01406736(17)31827-5.

14. Рак желудка: клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ. 2020. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/previewcr/574_1.

15. Бесова Н.С., Болотина Л.В., Гамаюнов С.В., Калинин А.Е., Козлов Н.А., Малихова О.А., Неред С.Н., Пирогов С.С., Проценко С.А., Стилиди И.С., Телетаева Г.М., Тер-Ованесов М.Д., Трякин А.А., Хомяков В.М., Черных М.В. Рак желудка. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1.1. Злокачественные опухоли. 2024; 14(3s2): 241–62. EDN: RXJTCA.

16. Shim H.J., Yun J.Y., Hwang J.E., Bae W.K., Cho S.H., Chung I.J. Prognostic factor analysis of third-line chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. Gastric Cancer. 2011; 14(3): 249–56. doi: 10.1007/s10120-011-0032-6.

17. Kanagavel D., Pokataev I.A., Fedyanin M.Y., Tryakin A.A., Bazin I.S., Narimanov M.N., Yakovleva E.S., Garin A.M., Tjulandin S.A. A prognostic model in patients treated for metastatic gastric cancer with second-line chemotherapy. Ann Oncol. 2010; 21(9): 1779–85. doi: 10.1093/annonc/mdq032.