Комплексная иммуно-гормональная оценка риска возникновения рака молочной железы у женщин в постменопаузе

Цель исследования – определение индивидуальных комбинаций содержания в сыворотке крови эстрадиола и прогестерона (Е2 и Pg), антител классов А и G против Bp, E2 и Pg, и антиидиотипических антител класса G к E2 и Pg, значимо ассоциированных с возникновением рака молочной железы (РМЖ) у женщин в постменопаузе.

Материал и методы. Обследовались 763 некурящие женщины: 206 здоровых и 557 больных РМЖ І стадии до начала лечения. Содержание в сыворотке гормонов и антител определяли с помощью конкурентного и неконкурентного иммуноферментных методов соответственно. CART-анализ (Classification and Regression Trees) полученных результатов выполняли с помощью программы Statistica 13.0.

Результаты. Определены 7 групп в дереве решений по индивидуальным комбинациям IgG₂-E2, E2, IgA₁-E2, Pg и IgG₁-Bp, значимо ассоциированным с риском РМЖ. Высокие уровни E2 в комбинации с высокими уровнями IgG1-Bp чаще обнаруживали у больных РМЖ, чем у здоровых женщин (54,2 vs 26,7 %; p<0,001; OR=3,3 [2,3–4,7]), так же как и низкие уровни Pg в комбинации с низкими уровнями IgG1-Bp и со средними уровнями IgG₂-E2 (9,9 vs 3,9 %; p=0,01; OR=2,7 [1,3–5,8]). В остальных 5 группах различные комбинации высоких и низких уровней исследованных факторов встречались чаще (72,4 %) у здоровых женщин, чем у больных РМЖ (36,4%). Содержание в сыворотке E2 и Pg не связано с уровнями исследованных антител и анти-антител. Уровни антиидиотипических антител не коррелировали с уровнями соответствующих идиотипических антител.

Заключение. Влияние E2 и Pg на возникновение РМЖ проявлялось только в комбинациях с IgG₂-E2, IgA₁-E2 и IgG₁-Bp. Анализ антител против E2, Pg и Bp и соответствующих анти-антител рекомендуется для исследования иммунологических механизмов возникновения химически индуцированных гормонозависимых опухолей у человека.

1. Мерабишвили В.М., Семиглазов В.Ф., Комяхов А.В., Семиглазова Т.Ю., Криворотько П.В., Беляев А.М. Состояние онкологической помощи в России: рак молочной железы. Эпидемиология и выживаемость больных. Влияние эпидемии бета-варианта коронавируса SARS-CoV-2 (клинико-популяционное исследование). Опухоли женской репродуктивной системы. 2023; 19(3): 16–24. doi: 10.17650/1994-4098-202319-3-16-24. EDN: BCSKSW.

2. Siegel R.L., Miller K.D., Fuchs H.E., Jemal A. Cancer Statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022; 72(1): 7–33. doi: 10.3322/caac.21708.

3. Cairns J., Ingle J.N., Dudenkov T.M., Kalari K.R., Carlson E.E., Na J., Buzdar A.U., Robson M.E., Ellis M.J., Goss P.E., Shepherd L.E., Goodnature B., Goetz M.P., Weinshilboum R.M., Li H., Bari M.G., Wang L. Pharmacogenomics of aromatase inhibitors in postmenopausal breast cancer and additional mechanisms of anastrozole action. JCI Insight. 2020; 5(16): e137571. doi: 10.1172/jci.insight.137571.

4. Cuzick J., Sestak I., Forbes J.F., Dowsett M., Cawthorn S., Mansel R.E., Loibl S., Bonanni B., Evans D.G., Howell A.; IBIS-II investigators. Use of anastrozole for breast cancer prevention (IBIS-II): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet. 2020; 395(10218): 117–22. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32955-1. Erratum in: Lancet. 2020; 395(10223): 496. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30323-8. Erratum in: Lancet. 2021; 397(10276): 796. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00427-X.

5. Nelson H.D., Fu R., Zakher B., Pappas M., McDonagh M. Medication use for the risk reduction of primary breast cancer in women: updated evidence report and systematic review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2019; 322(9): 868–86. doi: 10.1001/jama.2019.5780.

6. Padamsee T.J., Hils M., Muraveva A. Understanding low chemoprevention uptake by women at high risk of breast cancer: findings from a qualitative inductive study of women’s risk-reduction experiences. BMC Womens Health. 2021; 21(1): 157. doi: 10.1186/s12905-021-01279-4.

7. Archer S., Fennell N., Colvin E., Laquindanum R., Mills M., Dennis R., Stutzin Donoso F., Gold R., Fan A., Downes K., Ford J., Antoniou A.C., Kurian A.W., Evans D.G., Tischkowitz M. Personalised risk prediction in hereditary breast and ovarian cancer: a protocol for a multi-centre randomised controlled trial. Cancers (Basel). 2022; 14(11): 2716. doi: 10.3390/cancers14112716.

8. Niehoff N., White A.J., McCullough L.E., Steck S.E., Beyea J., Mordukhovich I., Shen J., Neugut A.I., Conway K., Santella R.M., Gammon M.D. Polycyclic aromatic hydrocarbons and postmenopausal breast cancer: An evaluation of effect measure modification by body mass index and weight change. Environ Res. 2017; 152: 17–25. doi: 10.1016/j.envres.2016.09.022.

9. White A.J., Chen J., McCullough L.E., Xu X., Cho Y.H., Teitelbaum S.L., Neugut A.I., Terry M.B., Hibshoosh H., Santella R.M., Gammon M.D. Polycyclic aromatic hydrocarbon (PAH)-DNA adducts and breast cancer: modification by gene promoter methylation in a population-based study. Cancer Causes Control. 2015; 26(12): 1791–802. doi: 10.1007/s10552015-0672-7.

10. Agudo A., Peluso M., Munnia A., Luján-Barroso L., Barricarte A., Amiano P., Navarro C., Sánchez M.J., Quirós J.R., Ardanaz E., Larrañaga N., Tormo M.J., Chirlaque M.D., Rodríguez-Barranco M., SánchezCantalejo E., Cellai F., Bonet C., Sala N., González C.A. Aromatic DNA adducts and breast cancer risk: a case-cohort study within the EPIC-Spain. Carcinogenesis. 2017; 38(7): 691–98. doi: 10.1093/carcin/bgx047.

11. Reding K.W., Han C.J., Whittington D., Zahid M., Rogan E.G., Langford D., Rohan T.E., Chlebowski R.T., Cheng T.D., Barrington W.E., Tinker L.F. Risk of breast cancer associated with estrogen DNA adduct biomarker. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2020; 29(10): 2096–99. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-20-0133.

12. Lin C.H., Zahid M., Kuo W.H., Hu F.C., Wang M.Y., Chen I.C., Beseler C.L., Mondal B., Lu Y.S., Rogan E.G., Cheng A.L. Estrogen-DNA adducts and breast cancer risk in premenopausal Asian women. Cancer Prev Res (Phila). 2023; 16(3): 153–61. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-22-0415.

13. Аверьянов А.В., Антонов А.В., Животовский А.С., Костянко М.В., Вафин И.А., Колпинский Г.И. Антитела класса G, специфичные к бензо[а]пирену, эстрадиолу и прогестерону у женщин с колоректальным раком и раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2022; 21(5): 52–58. doi: 10.21294/1814-4861-2022-21-5-52-58. EDN: IOPEMI.

14. Hirose T., Morito K., Kizu R., Toriba A., Hayakawa K., Ogawa S., Inoue S., Hayakawa K., Muramatsu M., Hirose T., Kizu R., Masamune Y., Morito K., Inoue S., Ogawa S., Toriba A. Estrogenic/Antiestrogenic Activities of Benzo[a]pyrene Monohydroxy Derivatives. J Health Sci. 2001; 47(6): 552–58. doi: 10.1248/jhs.47.552.

15. Kang S.C., Lee B.M. Effect of estrogen receptor (ER) on benzo[a]pyrene-DNA adduct formation in human breast cancer cells. J Toxicol Environ Health A. 2005; 68(21): 1833–40. doi: 10.1080/15287390500182883.

16. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Магарилл Ю.А., Аносова Т.П., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е. Антитела к бензо[а]пирену, эстрадиолу и прогестерону у больных раком молочной железы в постменопаузе. Сибирский онкологический журнал. 2016; 15(6): 28–34. doi: 10.21294/1814-4861-2016-15-6-28-34. EDN: XHJSMF.

17. Maselli A., Capoccia S., Pugliese P., Raggi C., Cirulli F., Fabi A., Malorni W., Pierdominici M., Ortona E. Autoantibodies specific to estrogen receptor alpha act as estrogen agonists and their levels correlate with breast cancer cell proliferation. Oncoimmunology. 2015; 5(2): e1074375. doi: 10.1080/2162402X.2015.1074375.

18. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Магарилл Ю.А., Гордеева Л.А., Луценко В.А., Колпинский Г.И., Костянко М.В., Вафин И.А. Влияние анти-антител к эстрадиолу и прогестерону на содержание гормонов в сыворотке крови здоровых женщин и больных раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2020; 19(2): 62–69. doi: 10.21294/1814-4861-2020-19-2-62-69. EDN: DTIKEG.

19. Agaal A., Essgaer M. An Optimized Framework for Breast Cancer Prediction Using Classification and Regression Tree. MIMSE-I-C 2022, ACSR. 102: 398–412. doi: 10.2991/978-94-6463-084-8_33.

20. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Байрамов П.В., Вержбицкая Н.Е., Антонов А.В., Колпинский Г.И., Костянко М.В. Антитела и анти-антитела, специфичные к эстрадиолу и прогестерону, и пролиферативная активность опухоли у больных раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2024; 23(3): 73–85. doi: 10.21294/1814-4861-2024-23-3-73-85. EDN: NUDKIK.

21. De Buck S.S., Augustijns P., Muller C.P. Specific antibody modulates absorptive transport and metabolic activation of benzo[a]pyrene across Caco-2 monolayers. J. Pharmacol. Experim. Therap. 2005; 313(2): 640–46. doi: 10.1124/jpet.104.081034.

22. Grova N., Prodhomme E.J., Schellenberger M.T., Farinelle S., Muller C.P. Modulation of carcinogen bioavailability by immunisation with benzo[a]pyrene – conjugate vaccines. Vaccine. 2009; 27(31): 4142–51. doi: 10.1016/j.vaccine.2009.04.052.

23. Jerne N.K. Idiotypic networks and other preconceived ideas. Immunol. Rev. 1984; 79: 5–24. doi: 10.1111/j.1600-065x.1984.tb00484.x.

24. Harrod A., Lai C.F., Goldsbrough I., Simmons G.M., Oppermans N., Santos D.B., Győrffy B., Allsopp R.C., Toghill B.J., Balachandran K., Lawson M., Morrow C.J., Surakala M., Carnevalli L.S., Zhang P., Guttery D.S., Shaw J.A., Coombes R.C., Buluwela L., Ali S. Genome engineering for estrogen receptor mutations reveals differential responses to anti-estrogens and new prognostic gene signatures for breast cancer. Oncogene. 2022; 41(44): 4905–15. doi: 10.1038/s41388-022-02483-8.

25. Sömjen D., Amir-Zaltsman Y., Mor G., Gayer B., Lichter S., Barnard G., Kohen F. Anti-idiotypic antibody as an oestrogen mimetic in vivo: stimulation of creatin kinase specific activity in rat animal models. J Endocrinol. 1996; 149(2): 305–12. doi: 10.1677/joe.0.1490305.

26. Maselli A., Parlato S., Puglisi R., Raggi C., Spada M., Macchia D., Pontecorvi G., Iessi E., Pagano M.T., Cirulli F., Gabriele L., Carè A., Vici P., Pizzuti L., Barba M., Matarrese P., Pierdominici M., Ortona E. Autoantibodies specific to ERα are involved in tamoxifen resistance in hormone receptor positive breast cancer. Cells. 2019; 8(7): 750. doi: 10.3390/cells8070750.