Ортотопические модели в экспериментальной онкологии: обзор литературы. К 150-летию первой успешной серийной трансплантации опухоли у животных

Актуальность. Трансплантируемые модели с использованием аллографтов и ксенографтов опухолей человека остаются незаменимым инструментом в экспериментальной онкологии для изучения механизмов канцерогенеза и оценки противоопухолевой активности перспективных средств лечения злокачественных новообразований.

Цель исследования – провести традиционный анализ научной литературы, посвященной возможностям метода ортотопической трансплантации у лабораторных животных с использованием различных источников получения опухолевого материала; описать основные преимущества и ограничения ортотопических моделей; представить практические рекомендации, которые помогут исследователям в рутинной практике при работе с ортотопическими трансплантируемыми моделями.

Материал и методы. Поиск публикаций выполняли в базах данных PubMed и Google Scholar. В обзор включали релевантные публикации, доступные для поиска на 30 апреля 2025 г.

Результаты. Показано, что по сравнению с трансплантацией суспензий опухолевых клеток, культивированных in vitro, трансплантация фрагментов со́лидных опухолей обеспечивает сохранение клональной гетерогенности опухоли, компонентов ее микроокружения и внеклеточного матрикса, которые поддерживают энграфтмент и рост опухоли. В сравнении с подкожной перевивкой ортотопические модели более точно воспроизводят сложное взаимодействие в системе «опухоль-организм хозяина» и патологические особенности злокачественных новообразований человека, включая метастатическую болезнь. Поскольку ортотопические опухоли находятся в естественном микроокружении, доклиническая оценка ответа таких опухолей в дальнейшем лучше транслируется в ранние фазы клинического изучения.

Заключение. Включение ортотопических моделей в программы неклинических фармакодинамических исследований in vivo дает возможность получить более полное представление о противоопухолевой активности проводимого экспериментального лечения, а также повышает прогностическую ценность и надежность доклинических результатов.

1. Radulski D.R., Stipp M.C., Galindo C.M., Acco A. Features and applications of Ehrlich tumor model in cancer studies: a literature review. Transl Breast Cancer Res. 2023; 4: 22. doi: 10.21037/tbcr-23-32.

2. Шабад Л.М. М.А. Новинский – родоначальник экспериментальной онкологии. М., 1950. 260 с.

3. Jantscheff P., Beshay J., Lemarchand T., Obodozie C., Schächtele C., Weber H. Mouse-Derived Isograft (MDI) In Vivo Tumor Models I. Spontaneous sMDI Models: Characterization and Cancer Therapeutic Approaches. Cancers. 2019; 11(2): 244. doi: 10.3390/cancers11020244.

4. Guerin M.V., Finisguerra V., van den Eynde B.J., Bercovici N., Trautmann A. Preclinical murine tumor models: A structural and functional perspective. Settleman J., Kawakami Y., eds. Elife. 2020; 9: e50740. doi: 10.7554/eLife.50740.

5. Ireson C.R., Alavijeh M.S., Palmer A.M., Fowler E.R., Jones H.J. The role of mouse tumour models in the discovery and development of anticancer drugs. Br J Cancer. 2019; 121(2): 101–108. doi: 10.1038/s41416-019-0495-5.

6. Chulpanova D.S., Kitaeva K.V., Rutland C.S., Rizvanov A.A., Solovyeva V.V. Mouse Tumor Models for Advanced Cancer Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2020; 21(11): 4118. doi:10.3390/ijms21114118.

7. Corbett T.H., Valeriote F.A., Baker L.H. Is the P388 murine tumor no longer adequate as a drug discovery model? Invest New Drugs. 1987; 5(1): 3–20. doi:10.1007/BF00217664.

8. Long Y., Xie B., Shen H.C., Wen D. Translation Potential and Challenges of In Vitro and Murine Models in Cancer Clinic. Cells. 2022; 11(23): 3868. doi: 10.3390/cells11233868.

9. Liu Y., Wu W., Cai C., Zhang H., Shen H., Han Y. Patient-derived xenograft models in cancer therapy: technologies and applications. Sig Transduct Target Ther. 2023; 8(1):160. doi: 10.1038/s41392-023-01419-2.

10. Rygaard J., Povlsen C.O. Heterotransplantation of a human malignant tumour to “Nude” mice. Acta Pathol Microbiol Scand. 1969; 77(4): 758–60. doi:10.1111/j.1699-0463.1969.tb04520.x.

11. Liu M., Yang X. Patient-derived xenograft models: Current status, challenges, and innovations in cancer research. Genes Dis. 2025; 12(5): 101520. doi: 10.1016/j.gendis.2025.101520.

12. Fernandez J.L., Årbogen S., Sadeghinia M.J., Haram M., Snipstad S., Torp S.H., Einen C., Mühlenpfordt M., Maardalen M., Vikedal K., Davies, C.L. A Comparative Analysis of Orthotopic and Subcutaneous Pancreatic Tumour Models: Tumour Microenvironment and Drug Delivery. Cancers (Basel). 2023; 15(22): 5415. doi: 10.3390/cancers15225415.

13. Zhang W., Fan W., Rachagani S., Zhou Z., Lele S.M., Batra S.K., Garrison J.C. Comparative Study of Subcutaneous and Orthotopic Mouse Models of Prostate Cancer: Vascular Perfusion, Vasculature Density, Hypoxic Burden and BB2r-Targeting Efficacy. Sci Rep. 2019; 9(1): 11117. doi:10.1038/s41598-019-47308-z.

14. Cai Y., Chen T., Liu J., Peng S., Liu H., Lv M., Ding Z., Zhou Z., Li L., Zeng S., Xiao E. Orthotopic Versus Allotopic Implantation: Comparison of Radiological and Pathological Characteristics. J Magn Reson Imaging. 2022; 55(4): 1133–40. doi: 10.1002/jmri.27940.

15. Муразов Я.Г., Агацарская Я.В., Крышень К.Л. Особенности роста меланомы B16 у мышей C57BL/6 при использовании различных методов получения опухолевого материала и мест трансплантации сингенной опухоли. Российский биотерапевтический журнал. 2024; 23(1): 28–36. doi: 10.17650/1726-9784-2024-23-1-28-36. EDN: QNYNBM.

16. Guo J., Cai J., Zhang Y., Zhu Y., Yang P., Wang Z. Establishment of two ovarian cancer orthotopic xenograft mouse models for in vivo imaging: A comparative study. Int J Oncol. 2017; 51(4): 1199–208. doi: 10.3892/ijo.2017.4115.

17. Zhang D., Wang Y., Liu L., Li Z., Yang S., Zhao W., Wang X., Liao H., Zhou S. Establishment and evaluation of ectopic and orthotopic prostate cancer models using cell sheet technology. J Transl Med. 2022; 20(1): 381. doi: 10.1186/s12967-022-03575-5.

18. Wang C., Xie G.M., Zhang L.P., Yan S., Xu J.L., Han Y.L., Luo M.J., Gong J.N. High Engraftment and Metastatic Rates in Orthotopic Xenograft Models of Gastric Cancer via Direct Implantation of Tumor Cell Suspensions. Cancers (Basel). 2024; 16(4): 759. doi: 10.3390/cancers16040759.

19. Erstad D.J., Sojoodi M., Taylor M.S., Ghoshal S., Razavi A.A., Graham-O’Regan K.A., Bardeesy N., Ferrone C.R., Lanuti M., Caravan P., Tanabe K.K., Fuchs B.C. Orthotopic and heterotopic murine models of pancreatic cancer and their different responses to FOLFIRINOX chemotherapy. Dis Model Mech. 2018; 11(7): dmm034793. doi:10.1242/dmm.034793.

20. Wang J., Liu X., Ji J., Luo J., Zhao Y., Zhou X., Zheng J., Guo M., Liu Y. Orthotopic and Heterotopic Murine Models of Pancreatic Cancer Exhibit Different Immunological Microenvironments and Different Responses to Immunotherapy. Front Immunol. 2022; 13: 863346. doi:10.3389/fimmu.2022.863346.

21. Aisenbrey E.A., Murphy W.L. Synthetic alternatives to Matrigel. Nat Rev Mater. 2020; 5(7): 539–51. doi: 10.1038/s41578-020-0199-8.

22. Geraghty R.J., Capes-Davis A., Davis J.M., Downward J., Freshney R.I., Knezevic I., Lovell-Badge R., Masters J.R., Meredith J., Stacey G.N., Thraves P., Vias M.; Cancer Research UK. Guidelines for the use of cell lines in biomedical research. Br J Cancer. 2014; 111(6): 1021–46. doi: 10.1038/bjc.2014.166.

23. Stribbling S.M., Beach C., Ryan A.J. Orthotopic and metastatic tumour models in preclinical cancer research. Pharmacol Ther. 2024; 257: 108631. doi:10.1016/j.pharmthera.2024.108631.

24. Thorel L., Morice P.M., Paysant H., Florent R., Babin G., Thomine C., Perréard M., Abeilard E., Giffard F., Brotin E., Denoyelle C., Villenet C., Sebda S., Briand M., Joly F., Dolivet E., Goux D., Blanc-Fournier C., Jeanne C., Villedieu M., Meryet-Figuiere M., Figeac M., Poulain L., Weiswald L.B. Comparative analysis of response to treatments and molecular features of tumor-derived organoids versus cell lines and PDX derived from the same ovarian clear cell carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2023; 42(1): 260. doi: 10.1186/s13046-023-02809-8.

25. Zhang Y., Zhang G.L., Sun X., Cao K.X., Ma C., Nan N., Yang G.W., Yu M.W., Wang X.M. Establishment of a murine breast tumor model by subcutaneous or orthotopic implantation. Oncol Lett. 2018; 15(5): 6233–40. doi:10.3892/ol.2018.8113.

26. Murakami T., Zhang Y., Wang X., Hiroshima Y., Kasashima H., Yashiro M., Hirakawa K., Miwa A., Kiyuna T., Matsuyama R., Tanaka K., Bouvet M., Endo I., Hoffman R.M. Orthotopic Implantation of Intact Tumor Tissue Leads to Metastasis of OCUM-2MD3 Human Gastric Cancer in Nude Mice Visualized in Real Time by Intravital Fluorescence Imaging. Anticancer Res. 2016; 36(5): 2125–30.

27. Rao Q., You A., Guo Z., Zuo B., Gao X., Zhang T., Du Z., Wu C., Yin H. Intrahepatic Tissue Implantation Represents a Favorable Approach for Establishing Orthotopic Transplantation Hepatocellular Carcinoma Mouse Models. PLoS One. 2016; 11(1): e0148263. doi:10.1371/journal.pone.0148263.

28. Huo K.G., D’Arcangelo E., Tsao M.S. Patient-derived cell line, xenograft and organoid models in lung cancer therapy. Transl Lung Cancer Res. 2020; 9(5): 2214–32. doi:10.21037/tlcr-20-154.

29. Hu H.T., Wang Z., Kim M.J., Jiang L.S., Xu S.J., Jung J., Lee E., Park J.H., Bakheet N., Yoon S.H., Kim K.Y., Song H.Y., Chang S. The Establishment of a Fast and Safe Orthotopic Colon Cancer Model Using a Tissue Adhesive Technique. Cancer Res Treat. 2021; 53(3): 733–43. doi:10.4143/crt.2020.494.

30. Xu Z.T., Ding H., Fu T.T., Zhu Y.L., Wang W.P. A Nude Mouse Model of Orthotopic Liver Transplantation of Human Hepatocellular Carcinoma HCCLM3 Cell Xenografts and the Use of Imaging to Evaluate Tumor Progression. Med Sci Monit. 2019; 25: 8694–703. doi:10.12659/MSM.917648.

31. Hage C., Hoves S., Ashoff M., Schandl V., Hört S., Rieder N., Heichinger C., Berrera M., Ries C.H., Kiessling F., Pöschinger T. Characterizing responsive and refractory orthotopic mouse models of hepatocellular carcinoma in cancer immunotherapy. PLoS One. 2019; 14(7): e0219517. doi: 10.1371/journal.pone.0219517.

32. Gan W., He Y.M., Hu F.L., Xu B., Liu Y.K., Wang A.J., He Y.Q., Zou G.W. Establishment of an orthotopic model of lung cancer by transthoracic lung puncture using tumor fragments. J Thorac Dis. 2023; 15(4): 2012–21. doi: 10.21037/jtd-23-439.

33. Tovar E.A., Essenburg C.J., Graveel A.C. In vivo Efficacy Studies in Cell Line and Patient-derived Xenograft Mouse Models. Bio Protoc. 2017; 7(1): e2100. doi: 10.21769/BioProtoc.2100.

34. Hwang H.K., Murakami T., Kiyuna T., Kim S.H., Lee S.H., Kang C.M., Hoffman R.M., Bouvet M. Splenectomy is associated with an aggressive tumor growth pattern and altered host immunity in an orthotopic syngeneic murine pancreatic cancer model. Oncotarget. 2017; 8(51): 88827–34. doi: 10.18632/oncotarget.21331.

35. Nishino H., Hollandsworth H.M., Sugisawa N., Yamamoto J., Tashiro Y., Inubushi S., Hamada K., Sun .Y.U., Lim H., Amirfakhri S., Filemoni F., Hoffman R.M., Bouvet M. Sutureless Surgical Orthotopic Implantation Technique of Primary and Metastatic Cancer in the Liver of Mouse Models. In Vivo. 2020; 34(6): 3153–57. doi: 10.21873/invivo.12149.

36. Zhang X., Li F., Yang H., Xu H., Wang A., Jia Q., Zhang L., Liu L. A novel simple suture method for establishing an orthotopic pancreatic cancer mouse model: a comparative study with two conventional methods. Am J Transl Res. 2024; 16(9): 4422–35. doi: 10.62347/JUDX2512.

37. Wang Y., Xue H., Cutz J.C., Bayani J., Mawji N.R., Chen W.G., Goetz L.J., Hayward S.W., Sadar M.D., Gilks C.B., Gout P.W., Squire J.A., Cunha G.R., Wang Y.Z. An orthotopic metastatic prostate cancer model in SCID mice via grafting of a transplantable human prostate tumor line. Lab Invest. 2005; 85(11): 1392–404. doi: 10.1038/labinvest.3700335.

38. Chen W., Chen W.M., Chen S.X., Jiang L., Shu G.G., Yin Y.X., Quan Z.P., Zhou Z.Y., Shen M.J., Qin Y.T., Yang C.L., Su X.J., Kang M. Establishment of a visualized mouse orthotopic xenograft model of nasopharyngeal carcinoma. Cancer Biol Ther. 2024; 25(1): 2382531. doi: 10.1080/15384047.2024.2382531.

39. Leggat P.A., Smith D.R., Kedjarune U. Surgical applications of cyanoacrylate adhesives: a review of toxicity. ANZ J Surg. 2007; 77(4): 209–13. doi: 10.1111/j.1445-2197.2007.04020.x.

40. Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes. Official Journal of the European Union. 2010; 53: 33–79.

41. De Vleeschauwer S.I., van de Ven M., Oudin A., Debusschere K., Connor K., Byrne A.T., Ram D., Rhebergen A.M., Raeves Y.D., Dahlhoff M., Dangles-Marie V., Hermans E.R. OBSERVE: guidelines for the refinement of rodent cancer models. Nat Protoc. 2024; 19(9): 2571–96. doi: 10.1038/s41596-024-00998-w.

42. Киблицкая А.А., Максимов А.Ю., Гончарова А.С., Непомнящая Е.М., Златник Е.Ю., Егоров Г.Ю., Лукбанова Е.А., Заикина Е.В., Волкова А.В. Варианты создания гетеротопических и ортотопических PDX-моделей колоректального рака человека. Бюллетень сибирской медицины. 2022; 21(3): 50–58. doi: 10.20538/1682-03632022-3-50-58. EDN: UOKYZC.

43. Anker J.F., Mok H., Naseem A.F., Thumbikat P., Abdulkadir S.A. A Bioluminescent and Fluorescent Orthotopic Syngeneic Murine Model of Androgen-dependent and Castration-resistant Prostate Cancer. J Vis Exp. 2018; 133: 57301. doi: 10.3791/57301.

44. Doyle K., Hassan A.E., Sutter M., Rodriguez M., Kumar P., Brown E. Development of a Simple and Reproducible Cell-derived Orthotopic Xenograft Murine Model for Neuroblastoma. In Vivo. 2024; 38(2): 531–38. doi:10.21873/invivo.13471.

45. Myers M.S., Kosmacek E.A., Chatterjee A., Oberley-Deegan R.E. CT vs. bioluminescence: A comparison of imaging techniques for orthotopic prostate tumors in mice. PLOS ONE. 2022; 17(11): e0277239. doi: 10.1371/journal.pone.0277239.

46. Colin D.J., Bejuy O., Germain S., Triponez F., Serre-Beinier V. Implantation and Monitoring by PET/CT of an Orthotopic Model of Human Pleural Mesothelioma in Athymic Mice. J Vis Exp. 2019; (154): e60272. doi: 10.3791/60272.

47. Baker M. Whole-animal imaging: The whole picture. Nature. 2010; 463(7283): 977–80. doi:10.1038/463977a.