Параметры циркулирующих в крови опухолевых клеток в период проведения системной терапии при первичном раке молочной железы

Циркулирующие в крови опухолевые клетки (ЦОК) часто исследуют с точки зрения их прогностической значимости при системной терапии в периоперационном периоде (СТпери) первичного рака молочной железы (пРМЖ). Пока не ясно, существуют ли уникальные особенности изменения параметров ЦОК, которые можно использовать в качестве предиктора эффективности неоадъювантной (неоСТ) или адъювантной (аСТ) системной терапии.

Цель исследования – сравнительный анализ параметров однократно выделенных ЦОК у пациенток с пРМЖ с высоким риском прогрессирования, получающих неоСТ или аСТ.

Материал и методы. В исследование включено 39 пациенток с пРМЖ, получивших неоСТ (1-я группа, n=16) или аСТ (2-я группа, n=23). Забор крови для выделения ЦОК методом микрофильтрации осуществлялся однократно, после 2–5 циклов СТпери.

Результаты. Количество ЦОК позитивных пациенток (1-я группа – 87,5 %, 2-я группа – 82,6 % пациенток), частота выделения 5 и более ЦОК (37,5 и 52,2 % пациенток в 1-й и 2-й группах соответственно, р=0,563), а также кластеров ЦОК (у 56,2 и у 43,5 % пациенток в 1-й и 2-й группах соответственно, р=0,646) в группах неоСТ или аСТ оказались сравнимыми. Не установлено существенных различий количественных параметров (Ме) ЦОК (1-я группа – 3 [1,8; 7,8] ЦОК, 2-я группа – 5 [2; 6,5] ЦОК, р=0,785). Вне зависимости от группы у большинства пациенток кластеры ЦОК состояли из 2–3 клеток (в 1-й группе у 88,9 %, во 2-й – у 100 % пациенток). При СТпери выделение большого числа ЦОК ассоциировалось с обнаружением кластеров ЦОК и наличием лимфогенных метастазов.

Заключение. При неоСТ и аСТ количество и характеристики ЦОК существенно не отличались, что может указывать на незначительное влияние резекции молочной железы на вышеперечисленные параметры. Полученные данные также могут свидетельствовать о сравнимой прогностической значимости параметров выделенных ЦОК у пациенток с пРМЖ при прогнозе эффективности СТпери безотносительно последовательности, в которой осуществлялись системная терапия и хирургическое вмешательство.

1. Siegel R.L., Miller K.D., Fuchs H.E., Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022; 72(1): 7–33. doi: 10.3322/caac.21708.

2. Гуров А.Н., Балканов А.С., Катунцева Н.А., Огнева Е.Ю. Анализ онкозаболеваемости и смертности населения Московской области за 2014 год. Альманах клинической медицины. 2015; (41): 6–11. doi: 10.18786/2072-0505-2015-41-6-11. EDN: UMQBEB.

3. Dillekås H., Rogers M.S., Straume O. Are 90 % of deaths from cancer caused by metastases? Cancer Med. 2019; 8(12): 5574–76. doi: 10.1002/cam4.2474.

4. Mariotto A.B., Zou Z., Zhang F., Howlader N., Kurian A.W., Etzioni R. Can We Use Survival Data from Cancer Registries to Learn about Disease Recurrence? The Case of Breast Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2018; 27(11):1332–41. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-17-1129.

5. Ibragimova M.K., Tsyganov M.M., Kravtsova E.A., Tsydenova I.A., Litviakov N.V. Organ-specificity of breast cancer metastasis. Int J Mol Sci. 2023; 24(21): 15625. doi: 10.3390/ijms242115625.

6. Mohamed R.F., Abdelhameed D.H., Mohamed M.A. Combination of anatomical and biological factors to predict disease-free survival in breast cancer. JCO Glob Oncol. 2023; 9: e2200269. doi: 10.1200/GO.22.00269.

7. Liu D., Chang L., Hao Q., Ren X., Liu P., Liu X., Wei Y., Wang M., Wu H., Kang H., Lin S. Is neoadjuvant chemotherapy necessary for T2N01M0 hormone receptor-positive/HER2-negative breast cancer patients undergoing breast-conserving surgery? J Cancer Res Clin Oncol. 2024; 150(5): 285. doi: 10.1007/s00432-024-05810-6.

8. Mason S.R., Willson M.L., Egger S.J., Beith J., Dear R.F., Goodwin A. Platinum chemotherapy for early triple-negative breast cancer. Breast. 2024; 75: 103712. doi: 10.1016/j.breast.2024.103712.

9. Ghasemi F., Brackstone M. The impact of neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy on survival outcomes in locally advanced breast cancer. Curr Oncol. 2024; 31(10): 6007–16. doi: 10.3390/curroncol31100448.

10. Akbari M.E., Ghelichi-Ghojogh M., Nikeghbalian Z., Karami M., Akbari A., Hashemi M., Nooraei S., Ghiasi M., Fararouei M., Moradian F. Neoadjuvant vs adjuvant chemotherapy in patients with locally advanced breast cancer; a retrospective cohort study. Ann Med Surg (Lond). 2022; 84: 104921. doi: 10.1016/j.amsu.2022.104921.

11. Pierga J.Y., Bidard F.C., Autret A., Petit T., Andre F., Dalenc F., Levy C., Ferrero J.M., Romieu G., Bonneterre J., Lerebours F., Bachelot T., Kerbrat P., Campone M., Eymard J.C., Mouret-Reynier M.A., Gligorov J., Hardy-Bessard A.C., Lortholary A., Soulie P., Boher J.M., Proudhon C., Charafe-Jaufret E., Lemonnier J., Bertucci F., Viens P. Circulating tumour cells and pathological complete response: independent prognostic factors in inflammatory breast cancer in a pooled analysis of two multicentre phase II trials (BEVERLY-1 and -2) of neoadjuvant chemotherapy combined with bevacizumab. Ann Oncol. 2017; 28(1): 103–109. doi: 10.1093/annonc/mdw535.

12. Bidard F.C., Michiels S., Riethdorf S., Mueller V., Esserman L.J., Lucci A., Naume B., Horiguchi J., Gisbert-Criado R., Sleijfer S., Toi M., Garcia-Saenz J.A., Hartkopf A., Generali D., Rothé F., Smerage J., Muinelo-Romay L., Stebbing J., Viens P., Magbanua M.J.M., Hall C.S., Engebraaten O., Takata D., Vidal-Martínez J., Onstenk W., Fujisawa N., Diaz-Rubio E., Taran F.A., Cappelletti M.R., Ignatiadis M., Proudhon C., Wolf D.M., Bauldry J.B., Borgen E., Nagaoka R., Carañana V., Kraan J., Maestro M., Brucker S.Y., Weber K., Reyal F., Amara D., Karhade M.G., Mathiesen R.R., Tokiniwa H., Llombart-Cussac A., Meddis A., Blanche P., d’Hollander K., Cottu P., Park J.W., Loibl S., Latouche A., Pierga J.Y., Pantel K. Circulating tumor cells in breast cancer patients treated by neoadjuvant chemotherapy: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2018; 110(6): 560–67. doi: 10.1093/jnci/djy018.

13. Zhou J., Wu J., Hao X., Li P., Zhang H., Wu X., Chen J., Liu J., Xiao J., Zhang S., Jiang Z., Yang Y., Hu Z., Wang T. An exploratory study on the checkout rate of circulating tumor cells and the prediction of efficacy of neoadjuvant therapy and prognosis in patients with HER-2positive early breast cancer. Front Oncol. 2022; 12:966624. doi: 10.3389/fonc.2022.966624.

14. Shliakhtunou Y.A. CTCs-oriented adjuvant personalized cytostatic therapy non-metastatic breast cancer patients: continuous non-randomized prospective study and prospective randomized controlled study. Breast Cancer Res Treat. 2021; 186(2): 439–51. doi: 10.1007/s10549-02006036-z.

15. Zhao H., Wang L., Fang C., Li C., Zhang L. Factors influencing the diagnostic and prognostic values of circulating tumor cells in breast cancer: a meta-analysis of 8,935 patients. Front Oncol. 2023; 13: 1272788. doi: 10.3389/fonc.2023.1272788.

16. Pang S., Li H., Xu S., Feng L., Ma X., Chu Y., Zou B., Wang S., Zhou G. Circulating tumour cells at baseline and late phase of treatment provide prognostic value in breast cancer. Sci Rep. 2021; 11(1): 13441. doi: 10.1038/s41598-021-92876-8.

17. Jakabova A., Bielcikova Z., Pospisilova E., Petruzelka L., Blasiak P., Bobek V., Kolostova K. Characterization of circulating tumor cells in early breast cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy. Ther Adv Med Oncol. 2021; 13: 17588359211028492. doi: 10.1177/17588359211028492.

18. Ma G., Wang J., Fu J., Chen .R, Liang M., Li M., Xia T., Liu X., Wang S. Heterogeneous circulating tumor cells correlate with responses to neoadjuvant chemotherapy and prognosis in patients with locally advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2023; 201(1): 27–41. doi: 10.1007/s10549-023-06942-y.

19. Galardi F., De Luca F., Biagioni C., Migliaccio I., Curigliano G., Minisini A.M., Bonechi M., Moretti E., Risi E., McCartney A., Benelli M., Romagnoli D., Cappadona S., Gabellini S., Guarducci C., Conti V., Biganzoli L., Di Leo A., Malorni L. Circulating tumor cells and palbociclib treatment in patients with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer: results from a translational sub-study of the TREnd trial. Breast Cancer Res. 2021; 23(1): 38. doi: 10.1186/s13058-021-01415-w.

20. Rack B., Schindlbeck C., Jückstock J., Andergassen U., Hepp P., Zwingers T., Friedl T.W., Lorenz R., Tesch H., Fasching P.A., Fehm T., Schneeweiss A., Lichtenegger W., Beckmann M.W., Friese K., Pantel K., Janni W.; SUCCESS Study Group. Circulating tumor cells predict survival in early average-to-high risk breast cancer patients. J Natl Cancer Inst. 2014; 106(5): dju066. doi: 10.1093/jnci/dju066.

21. Brady L., Hayes B., Sheill G., Baird A.M., Guinan E., Stanfill B., Vlajnic T., Casey O., Murphy V., Greene J., Allott E.H., Hussey J., Cahill F., van Hemelrijck M., Peat N., Mucci L., Cunningham M., Grogan L., Lynch T., Manecksha R.P., McCaffrey J., O’Donnell D., Sheils O., O’Leary J., Rudman S., McDermott R., Finn S. Platelet cloaking of circulating tumour cells in patients with metastatic prostate cancer: Results from ExPeCT, a randomised controlled trial. PLoS One. 2020; 15(12): e0243928. doi: 10.1371/journal.pone.0243928.

22. Kuvendjiska J., Pitman M.B., Martini V., Braun C., Grebe K., Timme S., Fichtner-Feigl S., Glatz T., Schmoor C., Guenzle J., Hoeppner J., Kulemann B. Cytopathological heterogeneity of circulating tumor cells in non-metastatic esophageal adenocarcinoma. Anticancer Res. 2020; 40(10): 5679–85. doi: 10.21873/anticanres.14582.

23. Волченко Н.Н., Славнова Е.Н., Гладунова З.Д., Тугулукова А.А., Митина Л.А., Сухарев С.С., Спиридонов И.Н., Самородов А.В., Медовый В.С., Тычинский В.П., Решетов И.В., Кретушев А.В., Вышенская Т.В., Клемешов И.В. Современная цитологическая диагностика заболеваний молочной железы. Под ред. Н.Н. Волченко, Е.Н. Славновой. М., 2014. 198 с. ISBN: 978-5-7038-3993-5. EDN: VYBANF.

24. Adams D.L., Stefansson S., Haudenschild C., Martin S.S., Charpentier M., Chumsri S., Cristofanilli M., Tang C.M., Alpaugh R.K.. Cytometric characterization of circulating tumor cells captured by microfiltration and their correlation to the CellSearch(®) CTC test. Cytometry A. 2015; 87(2): 137–44. doi: 10.1002/cyto.a.22613.

25. Du K.Y., Wu S., Ma X., Liu Y. Circulating tumor cell phenotype detection based on epithelial-mesenchymal transition markers combined with clinicopathological risk has potential to better predict recurrence in stage III breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy: a pilot study. Breast Cancer Res Treat. 2024; 207(3): 517–27. doi: 10.1007/s10549-024-07430-7.

26. Tseng J., Yang C., Liang S., Liu R., Jiang J., Lin C. Dynamic changes in numbers and properties of circulating tumor cells and their potential applications. Cancers (Basel). 2014; 6(4): 2369–86. doi: 10.3390/ cancers6042369.

27. Lopresti A., Acquaviva C., Boudin L., Finetti P., Garnier S., Aulas A., Liberatoscioli M.L., Cabaud O., Guille A., de Nonneville A., Da Costa Q., Denicolai E., Pakradouni J., Goncalves A., Birnbaum D., Bertucci F., Mamessier E. Identification of atypical circulating tumor cells with prognostic value in metastatic breast cancer patients. Cancers (Basel). 2022; 14(4): 932. doi: 10.3390/cancers14040932.

28. Воловецкий А.Б., Малинина П.А., Капитанникова А.Ю., Сметанина С.В., Круглова И.А., Масленникова А.В. Выделение циркулирующих опухолевых клеток из образцов периферической крови онкологических больных с помощью микрофлюидной технологии. Современные технологии в медицине. 2020; 12(6): 62–69. doi: 10.17691/stm2020.12.6.08. EDN: EYKDDH.

29. Kulemann B., Pitman M.B., Liss A.S., Valsangkar N., FernándezDel Castillo C., Lillemoe K.D., Hoeppner J., Mino-Kenudson M., Warshaw A.L., Thayer S.P. Circulating tumor cells found in patients with localized and advanced pancreatic cancer. Pancreas. 2015; 44(4): 547–50. doi: 10.1097/MPA.0000000000000324.

30. Zheng X., Fan L., Zhou P., Ma H., Huang S., Yu D., Zhao L., Yang S., Liu J., Huang A., Cai C., Dai X., Zhang T. Detection of circulating tumor cells and circulating tumor microemboli in gastric cancer. Transl Oncol. 2017; 10(3): 431–41. doi: 10.1016/j.tranon.2017.02.007.

31. Huebner H., Fasching P.A., Gumbrecht W., Jud S., Rauh C., Matzas M., Paulicka P., Friedrich K., Lux M.P., Volz B., Gass P., Häberle L., Meier-Stiegen F., Hartkopf A., Neubauer H., Almstedt K., Beckmann M.W., Fehm T.N., Ruebner M. Filtration based assessment of CTCs and CellSearch® based assessment are both powerful predictors of prognosis for metastatic breast cancer patients. BMC Cancer. 2018; 18(1): 204. doi: 10.1186/s12885-018-4115-1.

32. Peruzzi C., Di Cosimo S., Gerratana L., Motta R., Martinetti A., Vingiani A., D’Amico P., Zhang Y., Vismara M., Depretto C., Scaperrotta G., Folli S., Pruneri G., Cristofanilli M., Daidone M.G., Cappelletti V. Сirculating tumor cell clusters are frequently detected in women with early-stage breast cancer. Cancers (Basel). 2021; 13(10): 2356. doi: 10.3390/cancers13102356.

33. Hall C., Karhade M., Laubacher B., Anderson A., Kuerer H., DeSynder S., Lucci A. Circulating tumor cells after neoadjuvant chemotherapy in stage I-III triple-negative breast cancer. Ann Surg Oncol. 2015; 22 (s3): 552–58. doi: 10.1245/s10434-015-4600-6.

34. Hall C.S., Karhade M.G., Bowman Bauldry J.B., Valad L.M., Kuerer H.M., DeSnyder S.M., Lucci A. Prognostic value of circulating tumor cells identified before surgical resection in nonmetastatic breast cancer patients. J Am Coll Surg. 2016; 223(1): 20–29. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2016.02.021.

35. Gwark S., Kim J., Kwon N.J., Kim K.Y., Kim Y., Lee C.H., Kim Y.H., Kim M.S., Hong S.W., Choi M.Y., Jeon B.H., Chang S., Yu J., Park J.Y., Lee H.J., Lee S.B., Chung I.Y., Ko B.S., Kim H.J., Lee J.W., Son B.H., Ahn J.H., Jung K.H., Kim S.B., Gong G.Y., Ahn S.H.. Analysis of the serial circulating tumor cell count during neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients. Sci Rep. 2020; 10(1): 17466. doi: 10.1038/s41598-02074577-w.

36. Li M., Liu Y., Han X., Li T., Zhang Z., Xue N., Liang M., Ma G., Xia T. Aneuploid circulating endothelial cells with prognostic value in locally advanced breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer (Dove Med Press). 2024; 16: 761–68. doi: 10.2147/BCTT.S487336.

37. Mäurer M., Schott D., Pizon M., Drozdz S., Wendt T., Wittig A., Pachmann K. Increased circulating epithelial tumor cells (CETC/CTC) over the course of adjuvant radiotherapy is a predictor of less favorable outcome in patients with early-stage breast cancer. Curr Oncol. 2022; 30(1): 261–73. doi: 10.3390/curroncol30010021.

38. Wang G., Zhang S., Wang M., Liu L., Liu Y., Tang L., Bai H., Zhao H. Prognostic significance of occult lymph node metastases in breast cancer: a meta-analysis. BMC Cancer. 2021; 21(1): 875. doi: 10.1186/s12885-021-08582-1.

39. Lai H.C., Huang H.H., Hao Y.J., Lee H.L., Wang C.C., Ling T.Y., Wu J.K., Tseng F.G. A preliminary analysis of circulating tumor microemboli from breast cancer patients during follow-up visits. Curr Oncol. 2024; 31(9): 5677–93. doi: 10.3390/curroncol31090421.

40. Mendelaar P.A.J., Kraan J., Van M., Zeune L.L., Terstappen L.W.M.M., Oomen-de Hoop E., Martens J.W.M., Sleijfer S. Defining the dimensions of circulating tumor cells in a large series of breast, prostate, colon, and bladder cancer patients. Mol Oncol. 2021; 15(1): 116–25. doi: 10.1002/1878-0261.12802.