Нарушение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси на фоне терапии онкологических заболеваний блокаторами контрольных точек иммунного ответа

Цель исследования – обобщить современные данные о нарушениях функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, возникающих на фоне терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, с акцентом на гипофизит и первичную надпочечниковую недостаточность.

Материал и методы. Выполнен обзор публикаций, посвященных эндокринным иммуноопосредованным нежелательным явлениям при применении анти-CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1 препаратов, размещенных в базах Pubmed, Cochrane library, GoogleScholar, Elibrary с января 2015 г. по октябрь 2025 г. Из 876 найденных публикаций 45 были использованы для написания систематического обзора.

Результаты. Эндокринные иммуноопосредованные нежелательные явления относятся к наиболее частым осложнениям терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Наиболее значимыми нарушениями со стороны гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси являются гипофизит, индуцированный ингибиторами контрольных точек, и первичная надпочечниковая недостаточность. Гипофизит чаще развивается на фоне анти-CTLA-4-терапии и может сопровождаться комбинированным дефицитом гормонов гипофиза либо изолированным дефицитом адренокортикотропного гормона. Первичная надпочечниковая недостаточность встречается существенно реже, однако представляет особую клиническую опасность в связи с риском аддисонического криза. Диагностика затруднена неспецифичностью клинической картины; важную роль играют оценка симптомов, определение уровней адренокортикотропного гормона, кортизола, электролитов, гормонов других осей, а также магнитно-резонансная томография гипофиза и компьютерная томография надпочечников. В большинстве случаев требуется длительная, а нередко пожизненная заместительная гормональная терапия.

Заключение. Нарушения функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси на фоне терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа остаются недостаточно плохо распознаваемыми осложнениями. Повышение настороженности врачей, разработка алгоритмов скрининга и дальнейшее изучение биомаркеров могут способствовать более ранней диагностике, снижению риска жизнеугрожающих состояний, улучшению качества жизни и сохранению эффективности противоопухолевой терапии. Особое значение имеет мультидисциплинарное взаимодействие онкологов и эндокринологов при ведении таких пациентов на всех этапах лечения и последующего наблюдения.

1. Schirrmacher V. From chemotherapy to biological therapy: A review of novel concepts to reduce the side effects of systemic cancer treatment (Review). Int J Oncol. 2019; 54(2): 407–19. doi: 10.3892/ijo.2018.4661.

2. Cardona Z., Sosman J.A., Chandra S., Huang W. Endocrine side effects of immune checkpoint inhibitors. Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14: 1157805. doi: 10.3389/fendo.2023.1157805.

3. Kumar A.R., Devan A.R., Nair B., Vinod B.S., Nath L.R. Harnessing the immune system against cancer: current immunotherapy approaches and therapeutic targets. Mol Biol Rep. 2021; 48(12): 8075–95. doi: 10.1007/s11033-021-06752-9.

4. Ono M., Nagao M., Takeuchi H., Fukunaga E., Nagamine T., Inagaki K., Fukuda I., Iwabu M. HLA investigation in ICI-induced T1D and isolated ACTH deficiency including meta-analysis. Eur J Endocrinol. 2024; 191(1): 9–16. doi: 10.1093/ejendo/lvae081.

5. Wright J.J., Powers A.C., Johnson D.B. Endocrine toxicities of immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Endocrinol. 2021; 17(7): 389–99. doi: 10.1038/s41574-021-00484-3.

6. Дегтярева Е.А., Проценко С.А., Иевлева А.Г., Имянитов Е.Н. Частота развития иммуноопосредованных нежелательных явлений на фоне анти-PD-1/PD-L1 терапии в реальной клинической практике. Вопросы онкологии. 2022; 68(2): 188–99. doi: 10.37469/0507-3758-2022-68-2-188-199. EDN: VGXRPI.

7. Johnson D.B., Nebhan C.A., Moslehi J.J., Balko J.M. Immunecheckpoint inhibitors: long-term implications of toxicity. Nat Rev Clin Oncol. 2022; 19(4): 254–67. doi: 10.1038/s41571-022-00600-w.

8. Anpalakhan S., Huddar P., Behrouzi R., Signori A., Cave J., Comins C., Cortellini A., Addeo A., Escriu C., McKenzie H., Barone G., Murray L., Pinato D.J., Ottensmeier C., Campos S., Muthuramalingam S., Chan S., Gomes F., Banna G.L. Immunotherapy-related adverse events in real-world patients with advanced non-small cell lung cancer on chemoimmunotherapy: a Spinnaker study sub-analysis. Front Oncol. 2023; 13: 1163768. doi: 10.3389/fonc.2023.1163768.

9. Ge X., Jiang W., Li H., Wu Y., Li X., Cui S. Immune-related adverse events and outcomes among pan-cancer patients receiving immune checkpoint inhibitors: A monocentric real-world observational study. Cancer Med. 2023; 12(18): 18491–502. doi: 10.1002/cam4.6449.

10. Socinski M.A., Jotte R.M., Cappuzzo F., Nishio M., Mok T.S.K., Reck M., Finley G.G., Kaul M.D., Yu W., Paranthaman N., Bara I., West H.J. Association of Immune-Related Adverse Events With Efficacy of Atezolizumab in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer: Pooled Analyses of the Phase 3 IMpower130, IMpower132, and IMpower150 Randomized Clinical Trials. JAMA Oncol. 2023; 9(4): 527–35. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.7711.

11. Liang Y., Xu H., Liu F., Li L., Lin C., Zhang Y., Wang N., Wang L. Immune-related adverse events and their effects on survival outcomes in patients with non-small cell lung cancer treated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Front Oncol. 2024; 14: 1281645. doi: 10.3389/fonc.2024.1281645.

12. Song P., Zhang D., Cui X., Zhang L. Meta-analysis of immunerelated adverse events of immune checkpoint inhibitor therapy in cancer patients. Thorac Cancer. 2020; 11(9): 2406–30. doi: 10.1111/1759-7714.13541.

13. Byun D.J., Wolchok J.D., Rosenberg L.M., Girotra M. Cancer immunotherapy – immune checkpoint blockade and associated endocrinopathies. Nat Rev Endocrinol. 2017; 13(4): 195–207. doi: 10.1038/nrendo.2016.205.

14. Patrinely J.R. Jr., Johnson R., Lawless A.R., Bhave P., Sawyers A., Dimitrova M., Yeoh H.L., Palmeri M., Ye F., Fan R., Davis E.J., Rapisuwon S., Long G.V., Haydon A., Osman I., Mehnert J.M., Carlino M.S., Sullivan R.J., Menzies A.M., Johnson D.B. Chronic Immune-Related Adverse Events Following Adjuvant Anti-PD-1 Therapy for High-risk Resected Melanoma. JAMA Oncol. 2021; 7(5): 744–48. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.0051.

15. Sznol M., Postow M.A., Davies M.J., Pavlick A.C., Plimack E.R., Shaheen M., Veloski C., Robert C. Endocrine-related adverse events associated with immune checkpoint blockade and expert insights on their management. Cancer Treat Rev. 2017; 58: 70–76. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.06.002.

16. Faje A., Reynolds K., Zubiri L., Lawrence D., Cohen J.V., Sullivan R.J., Nachtigall L., Tritos N. Hypophysitis secondary to nivolumab and pembrolizumab is a clinical entity distinct from ipilimumab-associated hypophysitis. Eur J Endocrinol. 2019; 181(3): 211–19. doi: 10.1530/EJE-19-0238.

17. Barroso-Sousa R., Barry W.T., Garrido-Castro A.C., Hodi F.S., Min L., Krop I.E., Tolaney S.M. Incidence of Endocrine Dysfunction Following the Use of Different Immune Checkpoint Inhibitor Regimens: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2018; 4(2): 173–82. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.3064.

18. Safina S.Z., Mukhamed’yarova G.K., Dimitrieva V.V. Endocrine toxicity of immune checkpoint inhibitors in clinical practice. Oncol Radiol Kazakhstana. 2023; 68(2): 59–63. doi: 10.52532/2663-4864-2023-2-68-59-63. EDN: WTRCPD.

19. Stelmachowska-Banaś M., Czajka-Oraniec I. Management of endocrine immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors: an updated review. Endocr Connect. 2020; 9(10): R207–R228. doi: 10.1530/EC-20-0342.

20. Нуралиева Н.Ф., Юкина М.Ю., Трошина Е.А. Вторичная надпочечниковая недостаточность – новые аспекты диагностики и лечения. Доктор. Ру. 2021; 20(2): 51-59. doi: 10.31550/1727-2378-2021-20-2-51-59. EDN: FBCGTH.

21. Haanen J., Obeid M., Spain L., Carbonnel F., Wang Y., Robert C., Lyon A.R., Wick W., Kostine M., Peters S., Jordan K., Larkin J. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022; 33(12): 1217–38. doi: 10.1016/j.annonc.2022.10.001.

22. Проценко С.А., Антимоник Н.Ю., Берштейн Л.М., Жукова Н.В., Новик А.В., Носов Д.А., Петенко Н.Н., Семенова А.И., Чубенко В.А., Харкевич Г.Ю., Юдин Д.И. Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями. Злокачественные опухоли. 2020; 10(3S2-2): 168–99. doi: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-50. EDN: VESMSZ.

23. Husebye E.S., Castinetti F., Criseno S., Curigliano G., Decallonne B., Fleseriu M., Higham C.E., Lupi I., Paschou S.A., Toth M., van der Kooij M., Dekkers O.M. Endocrine-related adverse conditions in patients receiving immune checkpoint inhibition: an ESE clinical practice guideline. Eur J Endocrinol. 2022; 187(6): G1–G21. doi: 10.1530/EJE-22-0689.

24. Iglesias P., Sánchez J.C., Díez J.J. Isolated ACTH deficiency induced by cancer immunotherapy: a systematic review. Pituitary. 2021; 24(4): 630–43. doi: 10.1007/s11102-021-01141-8.

25. Kobayashi T., Iwama S., Arima H. Clinical characteristics and potential biomarkers of thyroid and pituitary immune-related adverse events. Endocr J. 2024; 71(1): 23–29. doi: 10.1507/endocrj.EJ23-0524.

26. Di Dalmazi G., Ippolito S., Lupi I., Caturegli P. Hypophysitis induced by immune checkpoint inhibitors: a 10-year assessment. Expert Rev Endocrinol Metab. 2019; 14(6): 381–98. doi: 10.1080/17446651.2019.1701434.

27. Fernandes S., Varlamov E.V., McCartney S., Fleseriu M. A Novel Etiology of Hypophysitis: Immune Checkpoint Inhibitors. Endocrinol Metab Clin North Am. 2020; 49(3): 387–99. doi: 10.1016/j.ecl.2020.05.002.

28. Vardarli I., Tan S., Brandenburg T., Weidemann F., Görges R., Herrmann K., Führer D. Risk and Incidence of Endocrine Immune-Related Adverse Effects Under Checkpoint Inhibitor Monoor Combination Therapy in Solid Tumors: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Endocrinol Metab. 2024; 109(4): 1132–44. doi: 10.1210/clinem/dgad670.

29. Jessel S., Weiss S.A., Austin M., Mahajan A., Etts K., Zhang L., Aizenbud L., Perdigoto A.L., Hurwitz M., Sznol M., Herold K.C., Kluger H.M. Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Hypophysitis and Patterns of Loss of Pituitary Function. Front Oncol. 2022; 12: 836859. doi: 10.3389/fonc.2022.836859.

30. Iwama S., Kobayashi T., Arima H. Clinical Characteristics, Management, and Potential Biomarkers of Endocrine Dysfunction Induced by Immune Checkpoint Inhibitors. Endocrinol Metab (Seoul). 2021; 36(2): 312–21. doi: 10.3803/EnM.2021.1007.

31. Wang J., Lan H., Mao X., Chen Y. Pituitary-adrenal axis dysfunction induced by tislelizumab immunotherapy for non-small cell lung cancer: a case series and literature review. BMC Pulm Med. 2024; 24(1): 327. doi: 10.1186/s12890-024-03140-4.

32. Wang F., Shi X., Yu X., Yang Y. Immune checkpoint inhibitorinduced isolated adrenocorticotropic hormone deficiency: a systematic review. Front Endocrinol (Lausanne). 2024; 15:1326684. doi: 10.3389/fendo.2024.1326684.

33. Bando H., Iguchi G., Kanie K., Nishizawa H., Matsumoto R., Fujita Y., Odake Y., Yoshida K., Suda K., Fukuoka H., Tanaka K., Ogawa W., Takahashi Y. Isolated adrenocorticotropic hormone deficiency as a form of paraneoplastic syndrome. Pituitary. 2018; 21(5): 480–89. doi: 10.1007/s11102-018-0901-7.

34. Mitri F., Machiraju D., Naoum C., Hassel J.C. Early Serum Markers for Immune Checkpoint Inhibitor Induced Hypophysitis in Melanoma Patients. Cancers (Basel). 2024; 16(7):1340. doi: 10.3390/cancers16071340.

35. Zhai Y., Ye X., Hu F., Xu J., Guo X., Zhuang Y., He J. Endocrine toxicity of immune checkpoint inhibitors: a real-world study leveraging US Food and Drug Administration adverse events reporting system. J Immunother Cancer. 2019; 7(1): 286. doi: 10.1186/s40425-019-0754-2.

36. Bando H., Kanie K., Takahashi Y. Paraneoplastic autoimmune hypophysitis: An emerging concept. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2022; 36(3): 101601. doi: 10.1016/j.beem.2021.101601.

37. Urai S., Watanabe M., Bando H., Motomura Y., Yamamoto M., Tachihara M., Kanzawa M., Fukuoka H., Iguchi G., Ogawa W. Paraneoplastic isolated adrenocorticotropic hormone deficiency revealed after immune checkpoint inhibitors therapy: new insights into anti-corticotroph antibody. Front Immunol. 2023; 14: 1284301. doi: 10.3389/fimmu.2023.1284301.

38. Kanie K., Iguchi G., Bando H., Urai S., Shichi H., Fujita Y., Matsumoto R., Suda K., Yamamoto M., Fukuoka H., Ogawa W., Takahashi Y. Mechanistic insights into immune checkpoint inhibitor-related hypophysitis: a form of paraneoplastic syndrome. Cancer Immunol Immunother. 2021; 70(12): 3669–77. doi: 10.1007/s00262-021-02955-y.

39. Suzuki K., Terakawa T., Furukawa J., Harada K., Hinata N., Nakano Y., Fujisawa M. Nivolumab-induced Adrenal Insufficiency in Patients With Renal Cell Carcinoma. J Immunother. 2020; 43(1): 38–42. doi: 10.1097/CJI.0000000000000299.

40. Жеребчикова К.Ю., Сыч Ю.П., Амосова М.В., Секачева М.И., Фадеев В.В., Виленский А.А. Эндокринологические нежелательные явления на фоне терапии ингибиторами контрольных точек у пациентов со злокачественными новообразованиями. РМЖ. Медицинское обозрение. 2022; 6(9): 528–33. doi: 10.32364/2587-6821-2022-6-9-528-533. EDN: AYSZJM.

41. Mekki A., Dercle L., Lichtenstein P., Nasser G., Marabelle A., Champiat S., Chouzenoux E., Balleyguier C., Ammari S. Machine learning defined diagnostic criteria for differentiating pituitary metastasis from autoimmune hypophysitis in patients undergoing immune checkpoint blockade therapy. Eur J Cancer. 2019; 119: 44–56. doi: 10.1016/j.ejca.2019.06.020.

42. Deng Y., Huang M., Deng R., Wang J. Immune checkpoint inhibitor-related adrenal hypofunction and Psoriasisby induced by tislelizumab: A case report and review of literature. Medicine (Baltimore). 2024; 103(12): e37562. doi: 10.1097/MD.0000000000037562.

43. Pan Q., Li P. Challenges in autoimmune polyendocrine syndrome type 2 with the full triad induced by anti-programmed cell death 1: a case report and review of the literature. Front Immunol. 2024; 15: 1366335. doi: 10.3389/fimmu.2024.1366335.

44. Sperling M.A., Angelousi A., Yau M. Autoimmune Polyglandular Syndromes. In: Feingold K.R., Anawalt B., Blackman M.R., Boyce A., Chrousos G., Corpas E., de Herder W.W., Dhatariya K., Dungan K., Hofland J., Kalra S., Kaltsas G., Kapoor N., Koch C., Kopp P., Korbonits M., Kovacs C.S., Kuohung W., Laferrère B., Levy M., McGee E.A., McLachlan R., New M., Purnell J., Sahay R., Shah A.S., Singer F., Sperling M.A., Stratakis C.A., Trence D.L., Wilson D.P., editors. Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000. [Internet]. [cited 2024 Dec 17]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279152/.

45. Zhao B., Zhao H., Zhao J. Efficacy of PD-1/PD-L1 blockade monotherapy in clinical trials. Ther Adv Med Oncol. 2020; 12: 1758835920937612. doi: 10.1177/1758835920937612.