Преодолевая барьеры опухоли: синергия фотодинамической терапии и иммунотерапии

Цель исследования – изучить эффективность комбинированного лечения злокачественных опухолей, сочетающего фотодинамическую терапию и иммунотерапию.

Материал и методы. По данной проблеме был проведен поиск и анализ в базах данных WoS, Scopus, MedLine и РИНЦ, в основном за последние 5 лет. Найдено 843 статьи, посвященные исследованиям комбинированной фотодинамической терапии и иммунотерапии. В обзор включено 60 наиболее релевантных работ.

Результаты. Доклинические и клинические данные указывают на перспективность комбинированной фотодинамической терапии, которая способна усиливать иммунный ответ и преодолевать резистентность к ингибиторам PD-L1, разрушая сосуды опухоли и улучшая доставку антител. Фотодинамическая терапия активно исследуется как метод стимуляции противоопухолевого иммунитета, особенно в комбинации с иммунотерапией, превращая «холодные» опухоли в «горячие». Она способствует росту цитотоксических Т-лимфоцитов, подавляет регуляторные Т-лимфоциты и улучшает взаимодействие между опухолевыми и эффекторными клетками, одновременно нарушая регуляторные механизмы. Фотодинамическая терапия также может влиять на экспрессию PD-L1/PD-1. Учитывая хорошую переносимость фотодинамической терапии, ее сочетание с иммунотерапией может повысить эффективность лечения при минимальном увеличении рисков. Исследования показали, что опухолевая мутационная нагрузка и экспрессия PD-L1 могут прогнозировать ответ на лечение при немелкоклеточном раке легкого. У пациентов с аденокарциномой легкого с низкой/умеренной опухолевой мутационной нагрузкой и отрицательным PD-L1 наблюдалось улучшение общей выживаемости, что согласуется с данными о связи опухолевой мутационной нагрузки с ответом на ингибиторы PD-L1. При раке желудка комбинация фотодинамической терапии с блокадой PD-L1 показала эффективность, восстанавливая противоопухолевый иммунитет за счет увеличения инфильтрации цитотоксических Т-лимфоцитов и снижения активности регуляторных Т-лимфоцитов.

Заключение. Комбинация фотодинамической терапии и иммунотерапии обладает большим потенциалом, поскольку фотодинамическая терапия уничтожает раковые клетки и стимулирует иммунный ответ, а иммунотерапия дополняет и усиливает этот эффект.

1. Shu P., Lei Y., Gao G., Li X., Qin D., Zhang B., Chen Y., Ma Q., Wang Y. MNK: A Novel Promising Target for Cancer Immunotherapy. Curr Med Chem. 2025; 32(17): 3347–65. doi: 10.2174/0109298673260837231120101508.

2. Tarin M., Oryani M.A., Javid H., Karimi-Shahri M. Exosomal PDL1 in non-small cell lung Cancer: Implications for immune evasion and resistance to immunotherapy. Int Immunopharmacol. 2025; 155: 114519. doi: 10.1016/j.intimp.2025.114519.

3. Younis S.M.D., Shareef A., Bishoyi A.K., Oweis R., Malathi H., Singh A., Sahoo S., Chauhan A.S., Sameer H.N., Yaseen A., Athab Z.H., Adil M. Targeting tumor immune evasion: the role of PD-L1 siRNA in advancing cancer immunotherapy. Med Oncol. 2025; 42(11): 471. doi: 10.1007/s12032-025-03025-4.

4. Teng M., Gu Y., Wang T., Wang Y., Ma Z., Li Y., Fan Y., Wan Q., Li Y. Transforming the Tumor Microenvironment: An Outstanding AIE-Active Photosensitizer to Boost the Effectiveness of Immunotherapy. Small. 2025; 21(26): e2503355. doi: 10.1002/smll.202503355.

5. Pisibon C., Ouertani A., Bertolotto C., Ballotti R., Cheli Y. Immune Checkpoints in Cancers: From Signaling to the Clinic. Cancers (Basel). 2021; 13(18): 4573. doi: 10.3390/cancers13184573.

6. Yang X., Guo Y., Chen C., Shao B., Zhao L., Zhou Q., Liu J., Wang G., Yuan W., Sun Z. Interaction between intestinal microbiota and tumour immunity in the tumour microenvironment. Immunology. 2021; 164(3): 476–93. doi: 10.1111/imm.13397.

7. Hu D., Li Y., Li R., Wang M., Zhou K., He C., Wei Q., Qian Z. Recent advances in reactive oxygen species (ROS)-responsive drug delivery systems for photodynamic therapy of cancer. Acta Pharm Sin B. 2024; 14(12): 5106–31. doi: 10.1016/j.apsb.2024.10.015.

8. Филоненко Е.В. Клиническое внедрение и научное развитие фотодинамической терапии в России в 2010–2020 гг. Biomedical Photonics. 2021; 10(4): 4–22. doi: 10.24931/2413-9432-2021-9-4-4-22. EDN: UHTUBB.

9. Mironov A.F., Grin M.A., Pantushenko I.V., Ostroverkhov P.V., Ivanenkov Y.A., Filkov G.I., Plotnikova E.A., Karmakova T.A., Starovoitova A.V., Burmistrova N.V., Yuzhakov V.V., Romanko Y.S., Abakumov M.A., Ignatova A.A., Feofanov A.V., Kaplan M.A., Yakubovskaya R.I., Tsigankov A.A., Majouga A.G. Synthesis and Investigation of Photophysical and Biological Properties of Novel S-Containing Bacteriopurpurinimides. J Med Chem. 2017; 60(24): 10220–30. doi: 10.1021/acs.jmedchem.7b00577.

10. Romanko Y.S., Tsyb A.F., Kaplan M.A., Popuchiev V.V. Effect of photodynamic therapy with photodithazine on morphofunctional parameters of M-1 sarcoma. Bull Exp Biol Med. 2004; 138(6): 584–89. doi: 10.1007/s10517-005-0133-5.

11. Romanko Y.S., Tsyb A.F., Kaplan M.A., Popuchiev V.V. Relationship between antitumor efficiency of photodynamic therapy with photoditasine and photoenergy density. Bull Exp Biol Med. 2005; 139(4): 460–64. doi: 10.1007/s10517-005-0322-2.

12. Каплан М.А., Галкин В.Н., Романко Ю.С., Осипчук Ю.С., Дрожжина В.В., Малова Т.И., Ольшевская В.А. Изучение эффективности фотодинамической терапии экспериментальной опухоли РС-1 с использованием липосомального фотосенсибилизатора на основе борированного хлорина e6. Радиация и риск. 2016; 25(3): 57–65. doi: 10.21870/0131-3878-2016-25-3-57-65. EDN: WLBJJR.

13. Hamblin M.R. Photodynamic Therapy for Cancer: What’s Past is Prologue. Photochem Photobiol. 2020; 96(3): 506–16. doi: 10.1111/php.13190.

14. Поминова Д.В., Рябова А.В., Скобельцин А.С., Маркова И.В., Романишкин И.Д. Фотодинамическая терапия с фотосенсибилизаторами метиленовый синий и хлорин е6: исследование на мышиной модели карциномы Эрлиха. Biomedical Photonics. 2024; 13(2): 9–18. doi: 10.24931/2413-9432-2024-13-2-9-18.

15. Решетов И.В., Коренев С.В., Романко Ю.С. Формы гибели клеток и мишени при фотодинамической терапии. Сибирский онкологический журнал. 2022; 21(5): 149–54. doi: 10.21294/1814-4861-2022-21-5-149-154. EDN: ACMUZT.

16. Filonenko E.V. The history of development of fluorescence diagnosis and photodynamic therapy and their capabilities in oncology. Russ J Gen Chem. 2015; 85(1): 211–16. doi: 10.1134/s1070363215010399. EDN: UFKXAB.

17. Решетов И.В., Фатьянова А.С., Бабаева Ю.В., Гафаров М.М., Огданская К.В., Сухова Т.Е., Коренев С.В., Денисенко М.В., Романко Ю.С. Современные аспекты фотодинамической терапии актинического кератоза. Biomedical Photonics. 2019; 8(2): 25–30. doi: 10.24931/2413-9432-2019-8-2-25-30. EDN: LYFRQO.

18. Wang Y., Tang H., Wang K., Zhao Y., Xu J., Fan Y. Clinical evaluation of photodynamic therapy for oral leukoplakia: a retrospective study of 50 patients. BMC Oral Health. 2024; 24(1): 9. doi: 10.1186/s12903-023-03791-5.

19. Романко Ю.С., Каплан М.А., Иванов С.А., Галкин В.Н., Молочкова Ю.В., Кунцевич Ж.С., Третьякова Е.И., Сухова Т.Е., Молочков В.А., Молочков А.В. Эффективность фотодинамической терапии базальноклеточной карциномы с использованием фотосенсибилизаторов различных классов. Вопросы онкологии. 2016; 62(3): 447–50. EDN: WCNOUD.

20. Решетов И.В., Коренев С.В., Романко Ю.С. Современные аспекты фотодинамической терапии при базальноклеточном раке кожи. Biomedical Photonics. 2022; 11(3): 35–39. doi: 10.24931/2413-9432-2022-11-3-35-39. EDN: AGQLSM.

21. Гилядова А.В., Романко Ю.С., Ищенко А.А., Самойлова С.В., Ширяев А.А., Алексеева П.М., Эфендиев К.Т., Решетов И.В. Фотодинамическая терапия предраковых заболеваний и рака шейки матки (обзор литературы). Biomedical Photonics. 2021; 10(4): 59–67. doi: 10.24931/24139432-2021-10-4-59-67. EDN: XQGQTS.

22. Wang L., Liu X., Zhang J., Song M., Liu H., Xu Y., Meng L., Zhang Y., Jia L. Comparison of 5-ALA-PDT and LEEP of cervical squamous intraepithelial neoplasia (CIN2) with high-risk human papillomavirus infection in childbearing age women: A non-randomized controlled polit study. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2024; 46: 104044. doi: 10.1016/j.pdpdt.2024.104044.

23. Gilyadova A.V., Ishchenko A.A., Samoilova S.V., Shiryaev A.A., Novruzaliyeva M.F., Efendiev K.T., Alekseeva P.M., Loschenov V.B., Reshetov I.V. Comparative study of treatment efficacy in severe intraepithelial squamous cell lesions and preinvasive cervical cancer by conization and chlorin e6-mediated fluorescence-assisted systemic photodynamic therapy. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2024; 46: 104060. doi: 10.1016/j.pdpdt.2024.104060.

24. Sun W., Zhang Q., Wang X., Jin Z., Cheng Y., Wang G. Clinical practice of photodynamic therapy for non-small cell lung cancer in different scenarios: who is the better candidate? Respiration. 2024; 103(4): 193–204. doi: 10.1159/00053527035270.

25. Li Y., Li Y., Song Y., Liu S. Advances in research and application of photodynamic therapy in cholangiocarcinoma (Review). Oncol Rep. 2024; 51(3): 53. doi: 10.3892/or.2024.8712.

26. Каплан М.А., Галкин В.Н., Романко Ю.С., Дрожжина В.В., Архипова Л.М. Комбинированная фотодинамическая терапия саркомы М-1 в сочетании с химиотерапией. Радиация и риск. 2016; 25(4): 90–99. doi: 10.21870/0131-3878-2016-25-4-90-99. EDN: XEGTTN.

27. Романко Ю.С., Решетов И.В. Экспериментальная и клиническая комбинированная фотодинамическая терапия опухолевых и предопухолевых заболеваний с использованием различных видов излучений. Сибирский онкологический журнал. 2024; 23(4): 141–51. doi: 10.21294/18144861-2024-23-4-141-151. EDN: VRBPTG.

28. Кастыро И.В., Решетов И.В., Коренев С.В., Фатьянова А.С., Бабаева Ю.В., Романко Ю.С. Фотобиомодуляция орального мукозита при химиолучевой терапии рака головы и шеи. Head and neck. Голова и шея. Российский журнал. 2023; 11(2): 65–74. doi: 10.25792/HN.2023.11.2.65-74. EDN: WSQMIP.

29. Zhao R., Li S., Zhao J., Yao C. Advancements in Nano-Delivery Systems for Photodynamic and Photothermal Therapy to Induce Immunogenic Cell Death in Tumor Immunotherapy. Int J Nanomedicine. 2025; 20: 8221–48. doi: 10.2147/IJN.S514659.

30. Li Z., Wang C., Deng H., Wu J., Huang H., Sun R., Zhang H., Xiong X., Feng M. Robust Photodynamic Therapy Using 5-ALA-Incorporated Nanocomplexes Cures Metastatic Melanoma through Priming of CD4+CD8+ Double Positive T Cells. Adv Sci (Weinh). 2019; 6(5): 1802057. doi: 10.1002/advs.201802057.

31. Feng X., Xu W., Li Z., Song W., Ding J., Chen X. Immunomodulatory Nanosystems. Adv Sci (Weinh). 2019; 6(17): 1900101. doi: 10.1002/advs.201900101.

32. Martins W.K., Santos N.F., Rocha C.S., Bacellar I.O.L., Tsubone T.M., Viotto A.C., Matsukuma A.Y., Abrantes A.B.P., Siani P., Dias L.G., Baptista M.S. Parallel damage in mitochondria and lysosomes is an efficient way to photoinduce cell death. Autophagy. 2019; 15(2): 259–79. doi: 10.1080/15548627.2018.1515609.

33. Taniguchi K., Karin M. NF-κB, inflammation, immunity and cancer: coming of age. Nat Rev Immunol. 2018; 18(5): 309–24. doi: 10.1038/nri.2017.142.

34. Hosseini R., Asef-Kabiri L., Yousefi H., Sarvnaz H., Salehi M., Akbari M.E., Eskandari N. The roles of tumor-derived exosomes in altered differentiation, maturation and function of dendritic cells. Mol Cancer. 2021; 20(1): 83. doi: 10.1186/s12943-021-01376-w.

35. Liu J., Zhang X., Cheng Y., Cao X. Dendritic cell migration in inflammation and immunity. Cell Mol Immunol. 2021; 18(11): 2461−71. doi: 10.1038/s41423-021-00726-4.

36. Zhou L., Chen L., Hu X., Lu Y., Liu W., Sun Y., Yao T., Dong C., Shi S. A Cu9S5 nanoparticle-based CpG delivery system for synergistic photothermal-, photodynamicand immunotherapy. Commun Biol. 2020; 3(1): 343. doi: 10.1038/s42003-020-1070-6.

37. Abbas A., Vu Manh T.P., Valente M., Collinet N., Attaf N., Dong C., Naciri K., Chelbi R., Brelurut G., Cervera-Marzal I., Rauwel B., Davignon J.L., Bessou G., Thomas-Chollier M., Thieffry D., Villani A.C., Milpied P., Dalod M., Tomasello E. The activation trajectory of plasmacytoid dendritic cells in vivo during a viral infection. Nat Immunol. 2020; 21(9): 983−97. doi: 10.1038/s41590-020-0731-4.

38. Le Basle Y., Chennell P., Tokhadze N., Astier A., Sautou V. Physicochemical Stability of Monoclonal Antibodies: A Review. J Pharm Sci. 2020; 109(1): 169−90. doi: 10.1016/j.xphs.2019.08.009.

39. Wu Q., Chen Y., Li Q., Chen J., Mo J., Jin M., Yang Q., Rizzello L., Tian X., Luo L. Time Rules the Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Photodynamic Therapy. Adv Sci (Weinh). 2022; 9(21): e2200999. doi: 10.1002/advs.202200999.

40. Kennedy L.B., Salama A.K.S. A review of cancer immunotherapy toxicity. CA Cancer J Clin. 2020; 70(2): 86–104. doi: 10.3322/caac.21596.

41. Pham T.C., Nguyen V.N., Choi Y., Lee S., Yoon J. Recent Strategies to Develop Innovative Photosensitizers for Enhanced Photodynamic Therapy. Chem Rev. 2021; 121(21): 13454−619. doi: 10.1021/acs.chemrev.1c00381.

42. Zhu S., Wu Y., Song B., Yi M., Yan Y., Mei Q., Wu K. Recent advances in targeted strategies for triple-negative breast cancer. J Hematol Oncol. 2023; 16(1): 100. doi: 10.1186/s13045-023-01497-3.

43. Schmid P., Adams S., Rugo H.S., Schneeweiss A., Barrios C.H., Iwata H., Diéras V., Hegg R., Im S.A., Shaw Wright G., Henschel V., Molinero L., Chui S.Y., Funke R., Husain A., Winer E.P., Loi S., Emens L.A.; IMpassion130 Trial Investigators. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2018; 379(22): 2108−21. doi: 10.1056/NEJMoa1809615.

44. Cortes J., Cescon D.W., Rugo H.S., Nowecki Z., Im S.A., Yusof M.M., Gallardo C., Lipatov O., Barrios C.H., Holgado E., Iwata H., Masuda N., Otero M.T., Gokmen E., Loi S., Guo Z., Zhao J., Aktan G., Karantza V., Schmid P.; KEYNOTE-355 Investigators. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020; 396(10265): 1817−28. doi: 10.1016/s0140-6736(20)32531-9.

45. Yu Y., Yu R., Wang N., Bai Y., Shi Q., Maswikiti E.P., Chen H. Photodynamic therapy in combination with immune checkpoint inhibitors plus chemotherapy for first-line treatment in advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: A phase 2-3 clinical trial protocol. Front Pharmacol. 2023; 14: 1063775. doi: 10.3389/fphar.2023.1063775.

46. Li L., Xu Q., Zhang X., Jiang Y., Zhang L., Guo J., Liu H., Jiang B., Li S., Peng Q., Jiang N., Wang J. AIEgen-self-assembled nanoparticles with anti-PD-L1 antibody functionalization realize enhanced synergistic photodynamic therapy and immunotherapy against malignant melanoma. Mater Today Bio. 2024; 30: 101387. doi: 10.1016/j.mtbio.2024.101387.

47. Zhao M., Hao D., Wu Q., Li Y., Pei Q., Sun T., Wang K., Xie Z. Porphyrin Cholesterol Conjugates for Enhanced Photodynamic Immunotherapy toward Lung Cancer. ACS Appl Mater Interfaces. 2023; 15(30): 35927−38. doi: 10.1021/acsami.3c05825.

48. McMorrow R., de Bruijn H.S., Farina S., van Ardenne R.J.L., Que I., Mastroberardino P.G., Robinson D.J., Mezzanotte L., Löwik C.W.G.M. Combination of Bremachlorin PDT and Immune Checkpoint Inhibitor Anti-PD-1 Shows Response in Murine Immunological T-cell-High and T-cell-Low PDAC Models. Mol Cancer Ther. 2025; 24(4): 605−17. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-23-0733.

49. Bhandari C., Moffat A., Fakhry J., Malkoochi A., Nguyen A., Trinh B., Hoyt K., Story M.D., Hasan T., Obaid G. A single photodynamic priming protocol augments delivery of a-PD-L1 mAbs and induces immunogenic cell death in head and neck tumors. Photochem Photobiol. 2024; 100(6): 1647−58. doi: 10.1111/php.13865.

50. Lobo C.S., Mendes M.I.P., Pereira D.A., Gomes-da-Silva L.C., Arnaut L.G. Photodynamic therapy changes tumour immunogenicity and promotes immune-checkpoint blockade response, particularly when combined with micromechanical priming. Sci Rep. 2023; 13(1): 11667. doi: 10.1038/s41598-023-38862-8.

51. He M., Zhang M., Xu T., Xue S., Li D., Zhao Y., Zhi F., Ding D. Enhancing photodynamic immunotherapy by reprograming the immunosuppressive tumor microenvironment with hypoxia relief. J Control Release. 2024; 368: 233−50. doi: 10.1016/j.jconrel.2024.02.030.

52. Shitara K., van Cutsem E., Bang Y.J., Fuchs C., Wyrwicz L., Lee K.W., Kudaba I., Garrido M., Chung H.C., Lee J., Castro H.R., Mansoor W., Braghiroli M.I., Karaseva N., Caglevic C., Villanueva L., Goekkurt E., Satake H., Enzinger P., Alsina M., Benson A., Chao J., Ko A.H., Wainberg Z.A., Kher U., Shah S., Kang S.P., Tabernero J. Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020; 6(10): 1571−80. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.3370.

53. Bordry N., Astaras C., Ongaro M., Goossens N., Frossard J.L., Koessler T. Recent advances in gastrointestinal cancers. World J Gastroenterol. 2021; 27(28): 4493−503. doi: 10.3748/wjg.v27.i28.4493.

54. Chen Y., Liu Q., Chen Z., Wang Y., Yang W., Hu Y., Han W., Zeng H., Ma H., Dai J., Zhang H. PD-L1 expression and tumor mutational burden status for prediction of response to chemotherapy and targeted therapy in non-small cell lung cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2019; 38(1): 193. doi: 10.1186/s13046-019-1192-1.

55. Carbone D.P., Reck M., Paz-Ares L., Creelan B., Horn L., Steins M., Felip E., van den Heuvel M.M., Ciuleanu T.E., Badin F., Ready N., Hiltermann T.J.N., Nair S., Juergens R., Peters S., Minenza E., Wrangle J.M., Rodriguez-Abreu D., Borghaei H., Blumenschein G.R. Jr., Villaruz L.C., Havel L., Krejci J., Corral Jaime J., Chang H., Geese W.J., Bhagavatheeswaran P., Chen A.C., Socinski M.A.; CheckMate 026 Investigators. First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017; 376(25): 2415−26. doi: 10.1056/NEJMoa1613493.

56. Hellmann M.D., Rizvi N.A., Goldman J.W., Gettinger S.N., Borghaei H., Brahmer J.R., Ready N.E., Gerber D.E., Chow L.Q., Juergens R.A., Shepherd F.A., Laurie S.A., Geese W.J., Agrawal S., Young T.C., Li X., Antonia S.J. Nivolumab plus ipilimumab as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer (CheckMate 012): results of an openlabel, phase 1, multicohort study. Lancet Oncol. 2017; 18(1): 31−41. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30624-6.

57. Nakagawa N., Kawakami M. Choosing the optimal immunotherapeutic strategies for non-small cell lung cancer based on clinical factors. Front Oncol. 2022; 12: 952393. doi: 10.3389/fonc.2022.952393.

58. Yu Y., Xu B., Xiang L., Ding T., Wang N., Yu R., Gu B., Gao L., Maswikiti E.P., Wang Y., Li H., Bai Y., Zheng P., Ma C., Wang B., Wang X., Zhang T., Chen H. Photodynamic therapy improves the outcome of immune checkpoint inhibitors via remodelling anti-tumour immunity in patients with gastric cancer. Gastric Cancer. 2023; 26(5): 798–813. doi: 10.1007/s10120-023-01409-x.

59. Papa V., Furci F., Minciullo P.L., Casciaro M., Allegra A., Gangemi S. Photodynamic Therapy in Cancer: Insights intoCellular and Molecular Pathways. Curr Issues Mol Biol. 2025; 47(2): 69. doi: 10.3390/cimb47020069.

60. Kah G., Abrahamse H. Overcoming resistant cancerous tumors through combined photodynamic and immunotherapy (photoimmunotherapy). Front Immunol. 2025; 16: 1633953. doi: 10.3389/fimmu.2025.1633953.