МИКРОСАТЕЛЛИТНАЯ НЕСТАБИЛЬНОСТЬ КАК МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ МАРКЕР НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ РЕПАРАЦИИ ОШИБОЧНО СПАРЕННЫХ НУКЛЕОТИДОВ ПРИ РАКЕ ПИЩЕВОДА

Рак пищевода (РП) является агрессивной по течению и прогнозу злокачественной эпителиальной опухолью. Аденокарцинома и плоскоклеточный рак относятся к наиболее распространенным гистотипам злокачественных новообразований пищевода с постоянной тенденцией к увеличению роста заболеваемости. Существующая система оценки риска развития онкопатологии с помощью эндоскопической биопсии, оставаясь общепризнанным «золотым стандартом» диагностики, приводит как к ложноположительным, так и ложноотрицательным результатам и поэтому нуждается в дополнительных методах предиктивной диагностики и выявлении фундаментальных механизмов онкотрансформации тканей. Молекулярные события, которые контролируют процессы малигнизации тканей пищевода, не полностью ясны, однако описаны несколько гистологических и одновременно генетических изменений, характерных для аденокарциномы и плоскоклеточного рака пищевода: аберрантные метилирование и копийность ДНК, изменение стабильности ДНК, её экспрессии и т. п. В настоящем обзоре обобщены исследования, направленные на изучение нестабильности генома клеток (микросателлитной нестабильности, MSI), трансформированных в опухолевые. Рассмотрены механизмы взаимодействия между комплексом мисматч-репарации и микро-РНК, NGS исследования микросателлитной нестабильности при раке пищевода. Последние достижения геномных и молекулярных исследований MSI+ раков могут успешно дополнить гистологический анализ на уровне предиктивной диагностики и помочь в разработке новых терапевтических подходов к лечению.

1. Couch G., Redman J.E., Wernisch L., Newton R., Malhotra S., Dawsey S.M., Lao-SirieixP., FitzgeraldR.C. The Discovery and Validation of Biomarkers for the Diagnosis of Esophageal Squamous Dysplasia and Squamous Cell Carcinoma. Cancer Prev Res (Phila). 2016 Jul; 9 (7): 558-66. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-15-0379.

2. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA: Cancer J. Clin. 2012; 62 (1): 10-29.

3. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2016. 250 с.

4. Ferlay J., ShinH.R., BrayF., FormanD., Mathers C., ParkinD.M. Estimates of world wide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer. 2010 Dec 15; 127 (12): 2893-917. doi: 10.1002/ijc.25516.

5. PetoR. The causes of cancer. ECCO. 1999; 446: 125.

6. Vakil N., van Zanten S.V., Kahrilas P., Dent J., Jones R. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol. 2006 Aug; 101 (8): 1900-20. doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00630.x.

7. Кит О.И., Водолажский Д.И. Молекулярная биология коло-ректального рака в клинической практике. Молекулярная биология. 2015; 49 (4): 531-542.

8. Гервас П.А., Литвяков Н.В., Попова Н.О., Добродеев А.Ю., Тарасова А.С., Юмов Е.Л., Иванова Ф.Г., Черемисина О.В., Афанасьев С.Г., ГольдбергВ.Е., ЧердынцеваН.В. Проблемы и перспективы совершенствования молекулярно-генетической диагностики для назначения таргетных препаратов в онкологии. Сибирский онкологический журнал. 2014; 2: 46-55.

9. ReidB.J., LiX., GalipeauP.C., Vaughan T.L. Barrett's oesophagus and oesophageal adenocarcinoma: time for a new synthesis. Nat Rev Cancer. 2010 Feb; 10 (2): 87-101. doi: 10.1038/nrc2773.

10. DulakA.M., StojanovP., Peng S., LawrenceM.S., Fox C., Stewart C., Bandla S., Imamura Y., Schumacher S.E., SheflerE., McKennaA., Carter S.L., bulskisK., SivachenkoA., Saksena G., VoetD., RamosA.H., AuclairD., Thompson K., Sougnez C., Onofrio R.C., Guiducci C., Beroukhim R., Zhou Z., Lin L., Lin J., Reddy R., Chang A., Landrenau R., Pennathur A., Ogino S., Luketich J.D., Golub T.R., Gabriel S.B., Lander E.S., Beer D.G., Godfrey T.E., Getz G., Bass A.J. Exome and whole genome sequencing of esophageal adenocarcinoma identifies recurrent driver event sand mutational complexity. Nat Genet. 2013 May; 45 (5): 478-86.

11. Kim M.S., Kim S.S., Ahn C.H., Yoo N.J., Lee S.H. Frame shift mutations of Wnt pathway genes AXIN2 and TCF7L2 in gastric carcinomas with high microsatellite instability. Hum Pathol. 2009 Jan; 40 (1): 58-64. doi: 10.1016/j.humpath.2008.06.006.

12. Farris A.B., Demicco E. G., Le L.P., Finberg K.E., Miller J., Mandal R., Fukuoka J., Cohen C., Gaissert H.A., Zukerberg L.R., Lauwers G.Y., Iafrate A.J., Mino-Kenudson M. Clinicopathologic and molecular profiles of microsatellite unstable Barrett Esophagus-associated adenocarcinoma Am J Surg Pathol. 2011 May; 35 (5): 647-55. doi: 10.1097/PAS.0b013e31820f18a2.

13. Kagawa Y., Yoshida K., Hirai T., Toge T., Yokozaki H., Yasui W., Tahara E. Microsatellite instability in squamous cell carcinomas and dysplasias of the esophagus. Anticancer Res. 2000 Jan-Feb; 20 (1A): 213-7.

14. Matsumoto Y., Nagasaka T., Kambara T., Hoshizima N., Murakami J., SasamotoH., HosokawaM., Naomoto Y., IsozakiH., ShimizuK., TanakaN., Matsubara N. Microsatellite instability and clinicopathological features in esophageal squamous cell cancer. Oncol Rep. 2007 Nov; 18 (5): 1123-7.

15. Nosho K., Igarashi H., Nojima M., Ito M., Maruyama R., Yoshii S., Naito T., Sukawa Y., Mikami M., Sumioka W., Yamamoto E., Kurokawa S., Adachi Y., Takahashi H., Okuda H., Kusumi T., Hosokawa M., Fujita M., Hasegawa T., OkitaK., HirataK., Suzuki H., Yamamoto H., Shinomura Y. Association of microRNA-31 with BRAF mutation, colorectal cancer survival and serrated pathway. Carcinogenesis. 2014 Apr; 35 (4): 776-83. doi: 10.1093/carcin/bgt374.

16. Uchida N., Kumimoto H., Nishizawa K., Tokumasu S., Harada H., Shimada Y., Ishizaki K. Mismatch repair and microsatellite instability in esophageal cancer cells. Int J Cancer. 2001 Mar 1; 91 (5): 687-91.

17. Buza N., Ziai J., Hui P.Mismatch repair deficiency testing in clinical practice. Expert Rev Mol Diagn. 2016; 16(5): 591-604. doi: 10.1586/14737159.2016.1156533.

18. Gleeson C.M., SloanJ.M., McGuiganJ.A., RitchieA.J., Weber J.L., Russell S.H.E. Ubiquitous somatic alterations at microsatellite alleles occur infrequently in Barrett's-associated esophageal adenocarcinomas. Cancer Res. 1996 Jan 15; 56 (2): 259-63.

19. Vasavi M., Kiran V., Ravishankar B., Prabhakar B., Ahuja Y.R., Hasan Q. Microsatellite instability analysis and its correlation with hMLH1 repair gene hypermethylation status in esophageal pathologies including cancers. Cancer Biomark. 2010; 7 (1): 1-10. doi: 10.3233/CBM-2010-0135.

20. Mimori K., Inoue H., Shiraishi T., Matsuyama A. Mafune K., Tanaka Y., Mori M. Microsatellite instability is often observed in esophageal carcinoma patients with allelic loss in the FHIT/FRA3B locus. Oncology. 2003; 64 (3): 275-9. doi: 69317.

21. Cai J.C., Liu D., Liu K.H., Zhang H.P., Zhong S., Xia N.S. Mi-crosatellite alterations in phenotypically normal esophageal squamous epithelium and metaplasia-dysplasia-adenocarcinoma sequence. World J Gastroenterol. 2008 Jul 7; 14 (25): 4070-6.

22. DulakA.M., SchumacherS.E., vanLieshout J., Imamura Y., Fox C., Shim B., Ramos A.H., Saksena G., Baca S.C., Baselga J., Tabernero J., Bar-retina J., Enzinger P.C., Corso G., Roviello F., Lin L., Bandla S., Luketich J.D., PennathurA., MeyersonM., Ogino S., ShivdasaniRA., BeerD.G., Godfrey T.E., Beroukhim R., Bass A.J. Gastrointestinal adenocarcinomas of the esophagus, stomach, and colon exhibit distinct patterns of genome instability and oncogenesis. Cancer Res. 2012 Sep 1; 72 (17): 4383-93.

23. Boland C.R., Thibodeau S.N., Hamilton S.R., Sidransky D., Es-hleman J.R., Burt R.W., Meltzer S.J., Rodriguez-Bigas M.A., Fodde R., Ranzani G.N., Srivastava S. National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatel-lite instability in colorectal cancer. Cancer Res. 1998 Nov 15; 58 (22): 5248-57.

24. Naidoo R., Ramburan A., Reddi A., Chetty R. Aberrations in the mismatch repair genes and the clinical impact on oesophageal squamous carcinomas from a high incidence area in South Africa. J Clin Pathol. 2005 Mar; 58 (3): 281-4.

25. Araki K., Wang B., Miyashita K., Cui Q., Ohno S., Baba H., Zhang R.G., Sugimachi K., Maehara Y., Oda S. Frequent loss of heterozygosity but rare microsatellite instability in oesophageal cancer in Japanese and Chinese patients. Oncology. 2004; 67 (2): 151-8. doi: 10.1159/000081002.

26. Kuwabara T., Hiyama T., Tanaka S., Yoshihara M., Arihiro K., Chayama K. Genetic pathways of multiple esophageal squamous cell carcinomas. Oncol Rep. 2011 Feb; 25 (2): 453-9. doi: 10.3892/or.2010.1110.

27. Cai Y.C., So C.K., NieA.Y., Song Y., YangG.Y., WangL.D., ZhaoX., Kinzy T.G., Yang C.S. Characterization of genetic alteration patterns in human esophageal squamous cell carcinoma using selected microsatel-lite markers spanning multiple loci. Int J Oncol. 2007 May; 30 (5): 1059-67.

28. KuboN., YashirM., OhiraM., Hori T., FujiwaraI., HirakawaK. Frequent microsatellite instability in primary esophageal carcinoma associated with extraesophageal primary carcinoma. Int J Cancer. 2005 Mar 20; 114 (2): 166-73. doi: 10.1002/ijc.20725.

29. Chong I.Y., Cunningham D., Barber L.J., Campbell J., Chen L., Kozarewa I., Fenwick K., Assiotis I., Guettler S., Garcia-Murillas I., Awan S., Lambros M., Starling N., Wotherspoon A., Stamp G., Gonzalez-de-Castro D., Benson M., Chau I., Hulkki S., Nohadani M., Eltahir Z., LemnrauA., OrrN., Rao S., Lord C.J., AshworthA. The genomic landscape of oesophagogastric junctional adenocarcinoma. J Pathol. 2014 Nov; 231 (3): 301-10.

30. Schwaederle M., Lazar V., Validire P., Hansson J., Lacroix L., Soria J.C., Pawitan Y., Kurzrock R. VEGF-A Expression Correlates with TP53 Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer: Implications for Antiangiogenesis Therapy. Cancer Res. 2015 Apr 1; 75 (7): 1187-90. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-2305.

31. . Qin H.D., Liao X.Y., Chen Y.B., Huang S.Y., Xue W.Q., Li F.F., Ge X.S., Liu D.Q., Cai Q., Long J., Li X.Z., Hu Y.Z., Zhang S.D., Zhang L.J., LehrmanB., Scott A.F. Genomic Characterization of Esophageal Squamous Cell Carcinoma Reveals Critical Genes Underlying Tumorigenesis and Poor Prognosis. Am J Hum Genet. 2016 Apr 7; 98 (4): 709-27. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.02.021.

32. Yamamoto H., Imai K. Microsatellite instability: an update. Arch Toxicol. 2015 Jun; 89 (6): 899-921. doi: 10.1007/s00204-015-1474-0.

33. Cortez M.A., Bueso-Ramos C., Ferdin J., Lopez-Berestein G., Sood A.K., Calin G. MicroRNAs in body fluids the mix of hormones and biomarkers. Nat Rev Clin Oncol. 2011 Jun 7; 8 (8): 467-77. doi: 10.1038/ nrclinonc.2011.76.

34. Melo S.A., Ropero S., Moutinho C., Aaltonen L.A., Yamamoto H., Calin G.A., Rossi S., Fernandez A.F., Carneiro F., Oliveira C., Ferreira B., Liu C.G., Villanueva A., Capella G., Schwartz S.Jr., Shiekhattar R., Esteller M.A. TARBP2 mutation in human cancer impairs microRNA processing and DICER1 function. Nat Genet. 2009 Mar; 41 (3): 365-70. doi: 10.1038/ng.317.

35. Yamamoto H., Adachi Y., Taniguchi H., Kunimoto H., Nosho K., Suzuki H., Shinomura Y. The interrelationship between microsatellite instability and microRNA in gastrointestinal cancer. World J Gastroenterol. 2012 Jun 14; 18 (22): 2745-55. doi: 10.3748/wjg.v18.i22.2745.

36. Oda S., Maehara Y., Ikeda Y., Oki E., Egashira A., Okamura Y., Takahashi I., Kakeji Y., Sumiyoshi Y., Miyashita K., Yamada Y., Zhao Y., Hattori H., Taguchi K., Ikeuchi T., Tsuzuki T., Sekiguchi M., Karran P., Yoshida M.A. Two modes of microsatellite instability in human cancer: differential connection of defective DNA mismatch repair to dinucleotide repeat instability. Nucleic Acids Res. 2005 Mar 18; 33 (5): 1628-36. doi: 10.1093/nar/gki303.