РОЛЬ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ СТРОЕНИЯ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ АЛЬФА В РАЗВИТИИ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ЭНДОКРИНОТЕРАПИИ ТАМОКСИФЕНОМ У ПАЦИЕНТОК С ЛЮМИНАЛЬНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Основным системным компонентом лечения люминального рака молочной железы является гормонотерапия, базисным препаратом которой является тамоксифен. Гормонотерапия оказывается неэффективной в 20–40 %, при этом в качестве возможных причин рассматриваются особенности распределения и строения рецепторов эстрогенов альфа (ERα) в ткани опухоли. Реализация терапевтического действия тамоксифена осуществляется посредством блокирования активационного центра AF-2 рецептора, изменение функционального состояния которого в результате однонуклеотидных полиморфизмов кодирующего его участка rs2228480 (G/A) в 8 экзоне гена ERα рассматривается в качестве возможной причины неэффективности терапии тамоксифеном.

Цель исследования: изучение взаимосвязи экспрессии рецепторов эстрогенов альфа и полиморфных вариантов 8 экзона гена ERα с эффективностью антиэстрогенной терапии тамоксифеном у больных люминальным раком молочной железы.

Материал и методы: в исследование были включены 97 пациенток с люминальным раком молочной железы T1–2N0–1M0 ста- дии, получавшие адъювантную терапию тамоксифеном, сроки наблюдения составили от 24 до 130 мес. Отдаленные результаты лечения оценивались по факту прогрессирования заболевания в виде появления отдаленных метастазов. В образцах опухолевой ткани изучалась экспрессия к ERα иммуногистохимическим методом (антитела «Dako», клон 1D5, RTU, мышиные). Оценивались показатели степени и интенсивности экспрессии, а также характер распределения ERα. Изучались полиморфные варианты 8 экзона гена рецептора с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени.

Результаты: при гомогенном распределении рецепторов степень и интенсивность экспрессии оказалась значимо выше. У пациенток с прогрессированием заболевания гетерогенное распределение наблюдалось в 86,5 %, при благоприятном исходе – в 58,3 % случаев (р=0,0072; χ2 =7,22). Мутация rs2228480 (G/A) в 8 экзоне гена Erα выявлена в 19,4 %, при этом в клетках опухоли с гомогенным распределением рецепторов случаев мутации не отмечено, при гетерогенном распределении мутации выявлены в 25,7 % (р=0,014; χ2 =6,09). Показано, что мутация в 8 экзоне гена ERα значимо чаще встречается у пациенток с прогрессированием заболевания (р=0,01; χ2 =6,52).

Выводы: характер распределения рецепторов эстрогенов альфа и наличие мутации в 8 экзоне гена ERα в ткани опухоли можно рассматривать наряду со стандартными параметрами в качестве дополнительных предсказательных критериев эффективности антиэстрогенной терапии тамоксифеном у пациенток с люминальным типом рака молочной железы.

1. Вторушин С.В., Слонимская Е.М., Перельмутер В.М., Завьялова М.В., Гарбуков Е.Ю., Кокорина Ю.Л., Дорошенко А.В., Красулина Н.А. Прогнозирование лимфогенного метастазирования и исход заболевания у больных раком молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы: Маммология. 2007. № 1. С. 43–45.

2. Патент 2300111 РФ. Способ прогнозирования течения заболевания раком молочной железы / Вторушин С.В., Перельмутер В.М., Крицкая Н.Г., Слонимская Е.М., Завьялова М.В.; опубл. 27.05.07.

3. Abbasi S., Nouri M., Azimi C. Estrogen receptor genes variations and breast cancer risk in Iran // Int. J. Clin. Exp. Med. 2012. Vol. 5 (4). P. 332–341.

4. Anghel A., Raica M., Narita D., Seclaman E., Nicola T., Ursoniu S., Anghel M., Popovici E. Estrogen receptor alpha polymorphisms: correlation with clinicopathological parameters in breast cancer // Neoplasma. 2010. Vol. 57. P. 306–315.

5. Burstein H.J., Anderson H., Buchholz T.A., Davidson N.E., Gelmon K.E., Giordano S.H., Hudis C.A., Malin J., Mamounas E.P., Rowden D., Solky A.J., Sowers M.R., Stearns V., Winer E.P., Somerfield M.R., Griggs J.J. American society of clinical oncology clinical practice guideline: update on adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor–positive breast cancer // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28 (23). P. 3784–3796. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3756.

6. Duffy S., Jackson T.L., Lansdown M., Philips K., Wells M., Pollard S., Clack G., Coibion M., Bianco A.R. Retrospective Analysis of Time to Recurrence in the ATAC Trial According to Hormone Receptor Status: An Hypothesis-Generating Study // Hum. Reprod. 2006. Vol. 21 (2). P. 545–553.

7. Fisher B., Redmond C., Brown A. Influence of tumor estrogen and progesterone receptor levels on the response to tamoxifen and chemotherapy in primary breast cancer // J. Clin. Oncol. 1983. Vol. 1 (4). P. 227–241.

8. Glaros S., Atanaskova N., Zhao C., Skafar D.F., Reddy K.B. Activation function-1 domain of estrogen receptor regulates the agonistic and antagonistic actions of tamoxifen // J. Mol. Endocrinol. 2006. Vol. 20 (5). P. 996–1008.

9. Johnston S. R. D., Saccani-Jotti G., Smith I.E. Changes in estrogen receptor, progesterone receptor, and pS2 expression in tamoxifen-resistant human breast cancer // Cancer Res. 1995. Vol. 55. P. 3331–3338.

10. Long J.R., Xu H., Zhao L.J. The oestrogen receptor a gene is linked and/or associated with age of menarche in different ethnic groups // J. Med. Genet. 2005. Vol. 42. P. 796–800.

11. Mascrez B., Mark M., Krezel W. Differential contributions of AF-1 and AF-2 activities to the developmental functions of RXRa // Development. 2001. Vol. 128. P. 2049–2062.

12. Massarweh S., Osborne C. K., Creighton C.J., Qin L., Tsimelzon A., Huang S., Weiss H., Rimawi M., Schiff R. Tamoxifen resistance in breast tumors is driven by growth factor receptor signaling with repression of classic estrogen receptor genomic function // Cancer Res. 2008. Vol. 68 (3). P. 826–833. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-2707.

13. Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B. Molecular portraits of human breast tumours // Nature. 2000. Vol. 406 (6797). P. 747–752.

14. Pusztai L., Mazouni C., Anderson K., Wu Y., Symmans F.W. Molecular Classification of Breast Cancer: Limitations and Potential // The Oncologist. 2006. Vol. 11. P. 868–877.

15. Ring A., Dowsett M. Mechanisms of tamoxifen resistance // Endocr. Relat. Cancer. 2004. Vol. 11. P. 643–658.