СВЯЗЬ ЭКСПРЕССИИ БЕЛКОВ ERG И PBOV1 С ЛИМФОГЕННЫМ МЕТАСТАЗИРОВАНИЕМ И МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ АЦИНАРНОЙ АДЕНОКАРЦИНОМЫ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

При исследовании рака предстательной железы (РПЖ) уделяется большое внимание изучению специфических молекулярных характеристик опухоли, одними из которых являются белки генов слияния. Установлено, что TMPRSS2-ERG – наиболее часто перестраиваемые гены слияния при РПЖ. Слияние между TMPRSS2 и генами семейства транскрипционных факторов ERG и ETV1, принимающими участие в процессах роста, дифференцировки, трансформации клеток, обнаруживается при раке предстательной железы. В процессе канцерогенеза возникает утрата промотора аллели TMPRSS2 с присоединением его к одной из аллелей ERG, в результате чего происходит гиперэкспрессия членов семейства транскрипции ETS в злокачественных клетках и прогрессирование опухоли. PBOV1 (prostate and breast cancer overexpressed) является онкогеном и способствует пролиферации опухолевых клеток путем ингибирования клеточного цикла и повышения уровня циклина D1. Показано, что экспрессия гена PBOV1 регулируется андрогенами через факторы транскрипции FOXA-1 и FOXA-2 и участвует в органогенезе у эмбриона, контролирует деление стволовых клеток у взрослых и играет роль в развитии некоторых видов злокачественных новообразований. Цель исследования – изучить экспрессионные характеристики белков ERG и PBOV1 в ацинарной аденокарциноме предстательной железы и оценить их взаимосвязь с морфологическими характеристиками и параметрами лимфогенного метастазирования. Материал и методы. Морфологическому исследованию подвергался операционный материал от 85 больных РПЖ T1–3N0–3M0 стадии, получивших хирургическое лечение в объеме радикальной простатэктомии, в отделении урологии клиник СибГМУ с 2010 по 2013 г. Изготовление гистологических препаратов по стандартной методике. Оценивались гистологический тип опухоли по классификации ВОЗ (2016), дифференцировка опухоли по шкале Глисона, наличие фоновой патологии (фокусов ПИН). Иммуногистохимическое исследование осуществлялось по стандартной методике. В опухоли методом Histo-score оценивалась экспрессия ERG (Clone, EP 111), PBOV1 (Polyclonal). Оценку пролиферативной активности оценивали по уровню ядерного окрашивания Ki67 (Clone, SP6). Обработка данных выполнялась с использованием программы «Statistica 10.0». Результаты. При изучении ERG и PBOV1 белков в ацинарной аденокарциноме было выявлено, что высокий уровень экспрессии данных маркеров сопряжен со степенью дифференцировки опухоли по шкале Глисона (сумма баллов выше 6) и с поражением метастазами регионарных лимфатических узлов. Степень выраженности воспалительной инфильтрации в опухоли не была сопряжена с частотой лимфогенной диссеминации. Однако нами было обнаружено, что наличие феномена ретракции стромы в ацинарных опухолевых структурах было сопряжено с большей частотой поражения регионарных лимфатических узлов. Уровень экспрессии PBOV1 в опухолевых клетках коррелирует с показателем пролиферативной активности и значимо сопряжен с инвазией опухоли в семенные пузырьки. Заключение. Проведенное исследование показало взаимосвязь опухолевых белков ERG и PBOV1 с морфологическими характеристиками ацинарной аденокарциномы предстательной железы, а также с частотой лимфогенного метастазирования, что свидетельствует о прогностической значимости данных маркеров.

1. Cheng L., Koch M.O., Juliar B.E., Daggy J.K., Foster R.S., Bihrle R., Gardner T.A. The Combined percentage of Gleason patterns 4 and 5 is the best predictor of cancer progression after radical prostatectomy. J. Clin. Oncol. 2005; 23 (13): 2911–2917. doi: 10.1200/JCO.2005.03.018.

2. Вторушин С.В., Безгодова Н.В., Завьялова М.В. Молекулярно-биологические факторы прогноза при раке предстательной железы. Сибирский онкологический журнал. 2017; 16 (1): 82–90. doi: 10.21294/1814-4861-2017-16-1-82-90.

3. Kumar-Sinha C., Tomlins S.A., Chinnaiyan A.M. Recurrent gene fusions in prostate cancer. Nat. Rev. Cancer. 2008; 8 (7): 497–511. doi: 10.1038/nrc2402.

4. Mwamukonda K., Chen Y., Ravindranath L., Furusato B., Hu Y., Sterbis J., Osborn D., Rosner I., Sesterhenn I.A., McLeod D.G., Srivastava S., Petrovics G. Quantitative expression of TMPRSS2 transcript in prostate tumor cells reflects TMPRSS2-ERG fusion status. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2010; 13 (1): 47–45. doi: 10.1038/pcan.2009.28.

5. Tomlins S.A., Rhodes D.R., Perner S., Dhanasekaran S.M., Mehra R., Sun X.W., Varambally S., Cao X., Tchinda J., Kuefer R., Lee C., Montie J.E., Shah R.B., Pienta K.J., Rubin M.A., Chinnaiyan A.M. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science. 2005; 310 (5748): 644–648. doi: 10.1126/science.1117679.

6. Demichelis F., Fall K., Perner S., Andrén O., Schmidt F., Setlur S.R., Hoshida Y., Mosquera J.M., Pawitan Y., Lee C., Adami H.O., Mucci L.A., Kantoff P.W., Andersson S.O., Chinnaiyan A.M., Johansson J.E., Rubin M.A. TMPRSS2:ERG gene fusion associated with lethal prostate cancer in a watchful waiting cohort. Oncogene. 2007; 26: 4569–4599. doi: 10.1038/ sj.onc.1210237.

7. Hessels D., Schalken J.A. Urinary biomarkers for prostate cancer: a review. Asian Journal of Andrology. 2013; 15: 333–339. doi: 10.1038/ aja.2013.6.

8. Liu L., Yoon J.H., Dammann R., Pfeifer G.P. Frequent hypermethylation of the RASSF1A gene in prostate cancer. Oncogene. 2002; 21: 6835–6840. doi: 10.1038/sj.onc.1205814.

9. Kawamoto K., Okino S.T., Place R.F., Urakami S., Hirata H., Kikuno N., Kawakami T., Tanaka Y., Pookot D., Chen Z., Majid S., Enokida H., Nakagawa M., Dahiya R. Epigenetic modifications of RASSF1A gene through chromatin remodeling in prostate cancer. Clin. Cancer Res. 2007; 13: 2541–2548. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2225.

10. An G., Ng A.Y., Meka C.S., Luo G., Bright S.P., Cazares L., Wright G.L. Jr., Veltri R.W. Cloning and characterization of UROC28, a novel gene overexpressed in prostate, breast, and bladder cancers. Cancer Res. 2000; 60 (24): 7014–7020.

11. Pan T., Wu R., Liu B., Wen H., Tu Z., Guo J., Yang J., Shen G. PBOV1 promotes prostate cancer proliferation by promoting G1/S transition. Onco Targets Ther. 2016; 9: 787–795. doi: 10.2147/OTT.S92682.

12. Samusik N., Krukovskaya L., Meln I., Shilov E., Kozlov A. PBOV1 Is a Human De Novo Gene with Tumor-Specific Expression That Is Associated with a Positive Clinical Outcome of Cancer. PLoS One. 2013; 8 (2): e56162. doi: 10.1371/journal.pone.0056162.

13. Степанов И.В., Алтыбаев С.Р., Рачковский К.В., Завьялова М.В., Вторушин С.В., Афанасьев С.Г. Особенности лимфогенного метастазирования в зависимости от наличия феномена ретракции в ткани опухоли при раке прямой кишки. Поволжский онкологический вестник. 2016. 5: 12–18.