КОМПЛЕКСНЫЙ АНАЛИЗ ТОКСИЧНОСТИ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА

Цель работы – анализ частоты развития и степени тяжести токсических реакций со стороны периферической крови, печени, поджелудочной железы в процессе проведения и  после завершения неоадъювантной химиолучевой терапии в составе комбинированного  лечения больных местнораспространенным раком желудка.

Материал и методы. В МРНЦ им. А.Ф Цыба – филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ  проведена II фаза клинического исследования эффективности комбинированного лечения  больных местнораспространенным раком желудка с неоадъювантной химиолучевой  терапией и последующей гастрэктомией с лимфодиссекцией в объеме D2. Основными  критериями включения были: морфологически подтвержденный рак желудка, клиническая  стадия сT3–4N0, сT2–4N1–3; М0. Всем больным до начала неоадъювантной терапии  выполнялось комплексное обследование, включая СКТ органов грудной и брюшной  полоcтей и лапароскопию для исключения перитонеального канцероматоза. Лучевая  терапия проводилась в СОД 45 Гр по методике дневного дробления дозы (1 + 1,5 Гр) на фоне модифицированной схемы CAPOX. Хирургическое лечение в объеме гастрэктомии/ субтотальной резекции желудка планировали через 4–6 нед после завершения курса  химиолучевой терапии. Оценка токсичности неоадъювантной химиолучевой терапии  проводилась с помощью шкалы NCI CTC, версия 3.0. В работе представлена оценка  гематологической токсичности, а также токсических проявлений со стороны печени и поджелудочной железы – органов, попадающих в 90–100 % изодозу.

Результаты. Среди токсических реакций в процессе и после завершения неоадъювантной  химиолучевой терапии преобладали: тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения I–II  степени, что не требовало назначения дополнительной симптоматической терапии. Лучевая  терапия в полном объеме была завершена у 45 (98 %) больных. Химиотерапия в полном  объеме была завершена у 42 (91 %) пациентов. Медиана срока между окончанием  химиолучевой терапии и хирургическим вмешательством составила 44 дня. Хирургическое  лечение после завершения химиолучевой терапии было выполнено у 100 % больных, в том числе R0 резекции – у 93 % больных.

Заключение. Предложенная методика предоперационной химиолучевой терапии  удовлетворительно переносится больными, в большинстве случаев может быть завершена в  полном объеме и не препятствует выполнению последующего хирургического лечения, включая расширенно-комбинированные вмешательства.

1. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., Parkin D.M., Forman D., Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015 Mar 1; 136 (5): E359–86. doi: 10.1002/ijc.29210.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2016 г. (заболеваемость и смертность). М., 2017. 30.

3. Takebayashi K., Murata S., Yamamoto H., Ishida M., Yamaguchi T., Kojima M., Shimizu T., Shiomi H., Sonoda H., Naka S., Mekata E., Okabe H., Tani T. Surgery-induced peritoneal cancer cells in patients who have undergone curative gastrectomy for gastric cancer. Ann Surg Oncol. 2014; Jun 21 (6): 1991–97. doi: 10.1245/s10434-014-3525-9

4. Macdonald J.S., Smalley S.R., Benedetti J., Hundahl S.A., Estes N.C., Stemmermann G.N., Haller D.G., Ajani J.A., Gunderson L.L., Jessup J.M., Martenson J.A. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med. 2001 Sep 6; 345 (10): 725–30.

5. Cunningham D., Allum W. H., Stenning S.P., Thompson J.N., Van de Velde C.J., Nicolson M., Scarffe J.H., Lofts F.J., Falk S.J., Iveson T.J., Smith D.B., Langley R.E., Verma M., Weeden S., Chua Y.J., MAGIC Trial Participants. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006; 355 (1): 11–20. doi: 10.1056/NEJMoa055531.

6. Ronellenfitsch U., Schwarzbach M., Hofheinz R., Kienle P., Kieser M., Slanger T.E., Burmeister B., Kelsen D., Niedzwiecki D., Schuhmacher C., Urba S., van de Velde C., Walsh T.N., Ychou M., Jensen K. Preoperative chemo(radio)therapy versus primary surgery for gastroesophageal adenocarcinoma: systematic review with meta-analysis combining individual patient and aggregate data. Eur J Cancer. 2013 Oct; 49 (15): 3149–58. doi: 10.1016/j.ejca.2013.05.029.

7. Blank S., Stange A., Sisic L., Roth W., Grenacher L., Sterzing F., Burian M., Jäger D., Büchler M., Ott K. Preoperative therapy of esophagogastric cancer: the problem of nonresponding patients. Langenbecks Arch Surg. 2013 Feb; 398 (2): 211–20. doi: 10.1007/s00423-012-1034-5.

8. Aoyama T., Yoshikawa T. Adjuvant therapy for locally advanced gastric cancer. Surg Today. 2017 Nov; 47 (11): 1295–302. doi: 10.1007/s00595-017-1493-y.

9. Shapiro J., van Lanschot J.J., Hulshof M.C., van Hagen P., van Berge Henegouwen M.I., Wijnhoven B.P., van Laarhoven H.W., Nieuwenhuijzen G.A., Hospers G.A., Bonenkamp J.J., Cuesta M.A., Blaisse R.J., Busch O.R., Ten Kate F.J., Creemers G.J., Punt C.J., Plukker J.T., Verheul H.M., Bilgen E.J., van Dekken H., van der Sangen M.J., Rozema T., Biermann K., Beukema J.C., Piet A.H., van Rij C.M., Reinders J.G., Tilanus H.W., Steyerberg E.W., van der Gaast A.; CROSS study group. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015 Sep; 16 (9): 1090–98. doi: 10.1016/S1470- 2045(15)00040-6.

10. Бердов Б.А., Скоропад В.Ю., Титова Л.Н., Евдокимов Л.В. Способ комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка. Патент № 2478407 РФ. № 2011136818/14. Заявл. 05.09.2011. Бюл. № 10 от 10.04.2013.

11. Stahl M., Walz M.K., Stuschke M., Lehmann N., Meyer H.J., Riera-Knorrenschild J., Langer P., Engenhart-Cabillic R., Bitzer M., Königsrainer A., Budach W., Wilke H. Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J Clin Oncol. 2009 Feb 20; 27 (6): 851–6. doi: 10.1200/JCO.2008.17.0506.

12. Wydmański J., Suwinski R., Poltorak S., Maka B., Miszczyk L., Wolny E., Bielaczyc G., Zajusz A. The tolerance and efficacy of preoperative chemoradiotherapy followed by gastrectomy in operable gastric cancer, a phase II study. Radiother Oncol. 2007 Feb; 82 (2): 132–6

13. Samel S., Hofheinz R., Hundt A., Sturm J., Knoll M.R., Wenz F., Queisser W., Post S. Neoadjuvant radio-chemotherapy of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction. Onkologie. 2001 Jun; 24 (3): 278–82.

14. Chakravarty T., Crane C.H., Ajani J.A., Mansfield P.F., Briere T.M., Beddar A.S., Mok H., Reed V.K., Krishnan S., Delclos M.E., Das P. Intensity-modulated radiation therapy with concurrent chemotherapy as preoperative treatment for localized gastric adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jun 1; 83 (2): 581–6. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.07.035.

15. Trip A.K., Poppema B.J., van Berge Henegouwen M.I., Siemerink E., Beukema J.C., Verheij M., Plukker J.T., Richel D.J., Hulshof M.C., van Sandick J.W., Cats A., Jansen E.P., Hospers G.A. Preoperative chemoradiotherapy in locally advanced gastric cancer, a phase I/II feasibility and efficacy study. Radiother Oncol. 2014 Aug; 112 (2): 284–8. doi: 10.1016/j.radonc.2014.05.003.

16. Золотков А.Г., Мардынский Ю.С., Вальков М.Ю., Гулидов И.А., Петелин Г.И., Титова Л.Н., Рагулин Ю.А., Красильников А.В., Эфендиев В.А. Лучевая терапия неоперабельного рака желудка по схеме ускоренного гиперфракционирования. Сибирский онкологический журнал. 2011; 4: 11–14.

17. Каприн А.Д., Галкин В.Н., Жаворонков Л.П., Иванов В.К., Иванов С.А., Романко Ю.С. Синтез фундаментальных и прикладных исследований – основа обеспечения высокого уровня научных результатов и внедрения их в медицинскую практику. Радиация и риск. 2017; 26 (2): 26–40.