ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ФЕНТАНИЛОМ ТТС В ОНКОЛОГИИ

Цель исследования – анализ отечественной и зарубежной литературы о влиянии фармакокинетических и фармакогенетических факторов на эффективность и безопасность  анальгетической терапии трансдермальным фентанилом в онкологии.

Материал и методы. Проведен поиск русско- и англоязычных статей в научных базах  PubMed, Scopus, Web of Science, E-library по ключевым словам: фентанил ТТС,  фармакокинетика, фармакогенетика, хронический болевой синдром, онкология,  персонализация, обзор литературы, fentanyl TTS, pharmacokinetics, pharmacogenetics,  chronic pain syndrome, oncology, personalization, literature review. Включались публикации с 2012 по 2017 г.

Результаты. Анализ данных показал возможность влияния фармакокинетических и  фармакогенетических факторов на межиндивидуальную изменчивость анальгетической  терапии фентанилом ТТС в онкологии, предопределяя фенотипические различия по эффективности и безопасности обезболивания. Вынужденная полифармакотерапия с  применением индукторов или ингибиторов активности изофермента CYP3A4 может значимо  изменять эффективность и обеспечивать реализацию нежелательных побочных реакций сильных опиоидов. Противоречивые данные о влиянии носительства некоторых  одиночных нуклеотидных полиморфизмов генов метаболизма, генов-транспортеров и генов  μ-опиоидных рецепторов диктуют проведение дальнейших исследований в этой области.

Заключение. На сегодняшний день отсутствует единое объяснение межиндивидуальной  изменчивости анальгетической терапии фентанилом ТТС. Комплексная оценка  фармакокинетических и фармакогенетических факторов, влияющих на эффективность и  безопасность анальгетической терапии сильными опиоидами, является инструментом персонализированного подхода при проведении обезболивания в клинической онкологии.

1. Schmidt B.L., Hamamoto D.T., Simone D.A., Wilcox G.L. Mechanisms of cancer pain. Mol Interv. 2010; 10 (3): 164–78. doi: 10.1124/mi.10.3.7.

2. Kuip E.J., Zandvliet M.L., Koolen S.L., Mathijssen R.H., van der Rijt C.C. A review of factors explaining variability in fentanyl pharmacokinetics; focus on implications for cancer patients. Br J Clin. 2017; 83: 294–313. doi: 10.1111/bcp.13129.

3. Новиков Г.А. Контроль симптомов в паллиативной медицине. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 248.

4. Пчелинцев М.В. Клинико-фармакологические особенности и преимущества трансдермального применения фентанила при сильной хронической боли. Лечащий врач. 2016; 5: 2–7.

5. Боброва О.П., Зуков Р.А., Модестов А.А., Шнайдер Н.А., Петрова М.М., Пронина Е.А. Хронический болевой синдром в онкологии: диагностика и лечение. Красноярск: Версо, 2017. 128.

6. Сычев Д.А., Отделенов В.А. Межлекарственные взаимодействия в практике интерниста: взгляд клинического фармаколога. 2014; 12: 18–21.

7. Saari T.I., Laine K., Neuvonen M., Neuvonen P.J., Olkkola K.T. Effect of voriconazole and fluconazole on the pharmacokinetics of intravenous fentanyl. Eur J Clin Pharmacol. 2008; 64: 25–30. doi:10.1007/s00228-007-0398-x.

8. Kokubun H., Ebinuma K., Matoba M., Takayanagi R., Yamada Y., Yago K. Population pharmacokinetics of transdermal fentanyl in patients with cancer-related pain. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2012; 26: 98–104. doi: 10.3109/15360288.2012.679725.

9. Barratt D.T., Bandak B., Klepstad P., Dale O., Kaasa S., Christrup L.L., Tuke J., Somogyi A.A. Genetic, pathological and physiological determinants of transdermal fentanyl pharmacokinetics in 620 cancer patients of the EPOS study. Pharmacogenet Genomics. 2014; 24: 185–94. doi: 10.1097/fpc.0000000000000032.

10. Levin T.T., Bakr M.H., Nikolova T. Case report: delirium due to a diltiazem-fentanyl CYP3A4 drug interaction. Gen Hosp Psychiatry. 2010; 32 (6): 648.e9648.e10. doi: 10.1016/j.genhosppsych.2010.08.003.

11. Trobec K., Kerec Kos M., von Haehling S., Springer J., Anker S.D., Lainscak M. Pharmacokinetics of drugs in cachectic patients: a systematic review. PLoS ONE. 2013; 8 (11): e79603.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0079603.

12. Grape S., Schug S.A., Lauer S., Schug B.S. Formulations of fentanyl for the management of pain. Drugs. 2010; 70: 57–72. doi: 10.2165/11531740-000000000-00000.

13. Ziesenitz V.C., Konig S.K., Mahlke N., Jantos R., Skopp G., Weiss J., Haefeli W.E., Mikus G. Fentanyl pharmacokinetics is not dependent on hepatic uptake by organic anion- transporting polypeptide 1b1 in human beings. Basic Clin Pharmacol 2013; 113: 43–8. doi: 10.1111/bcpt.12066.

14. Smith M.T., Muralidharan A. Pharmacogenetics of pain and analgesia. Clin Genetics. 2012; 82(4): 321330. doi: 10.1111/j.1399-0004.2012.01936.x.

15. Světlík S., Hronová K., Bakhouche H., Matoušková O., Slanař O. Pharmacogenetics of chronic pain and its treatment. Mediators Inflamm. 2013; 13: 1–23. doi: 10.1155/2013/864319.

16. Holzer P. Pharmacology of opioids and their effects on gastrointestinal function. Am J Gastroenterol. 2014; 2: 9–16. doi: 10.1038/ajgsup.2014.4.

17. Takashina Y., Naito T., Mino Y., Yagi T., Ohnishi K., Kawakami J. Impact of CYP3A5 and ABCB1 gene polymorphisms on fentanyl pharmacokinetics and clinical responses in cancer patients undergoing conversion to a transdermal system. Drug Metab Pharmacokinet. 2012; 27: 414–21.

18. Sharom F.J. The P‑glycoprotein multidrug transporter. Essays Biochem. 2011 Sep 7; 50 (1): 161–78. doi: 10.1042/bse0500161.

19. Overholser B.R., Foster D.R. Opioid pharmacokinetic drug – drug interactions. Am J Manag Care. 2011; 17 (11): 276–87.

20. Боброва О.П., Шнайдер Н.А., Зырянов С.К., Модестов А.А. Ассоциация полиморфизма гена опиоидных рецепторов OPRM1 с фенотипическим разнообразием хронического болевого синдрома онкологического генеза. Медицинская генетика. 2017; 16 (6): 3–8.