Липопротеины высокой плотности плазмы крови как транспортная форма актиномицина Д

Введение. Разработка новых и высокоэффективных средств противоопухолевой терапии является одной из приоритетных задач фармакологии. В работе представлено одно из решений данной проблемы, связанное с разработкой транспортных форм противоопухолевых препаратов.

Цель исследования - изучить способность различных фракций липопротеинов плазмы крови (ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП) взаимодействовать с актиномицином Д и показать роль ЛПВП как транспортной формы актиномицина Д в клетки организма.

Материал и методы. Исследования выполнены с использованием немеченого и меченного тритием актиномицина Д, препаративного ультрацентрифугирования фракций липопротеинов плазмы крови крыс, хроматографии, а также в опытах in vivo c внутривенным введением комплексов ЛПВП с меченым актиномицином Д.

Результаты. Показана важная роль ЛПВП в образовании комплексов с актиномицином Д по сравнению с ЛПНП и ЛПОН. Получены основные физико-химические характеристики взаимодействия ЛПВП и аполипопротеина А-I с актиномицином Д. Константы ассоциации были порядка 105 М-1, а число центров связывания для препарата составило 26 для ЛПВП и 12 для аполипопротеина А-I. В опытах in vivo с внутривенным введением крысам комплексов ЛПВП с меченным тритием актиномицином Д показано, что через 30 мин после введения наибольшая удельная радиоактивность была обнаружена в надпочечниках, затем в печени и почках. Вдвое меньшее содержание меченого препарата наблюдали в легких, жировой ткани, тимусе и селезенке. Слабое поглощение метки отмечено в ткани миокарда.

Заключение. Полученные результаты позволяют считать реальной возможность использования ЛПВП в качестве транспортной формы актиномицина Д в клетки организма.

1. Lacko A.G., Nair M., Prokai L., McConathy W.J. Prospects and challenges of the development of lipoprotein-based formulations for anti-cancer drugs. Expert Opin Drug Deliv. 2007; 4 (6): 665-675. doi: 10.1517/17425247.4.6.665.

2. Glickson J.D., Lund-Katz S., Zhou R., Choi H., Chen I.W., Li H., Corbin I., Popov A.V., Cao W., Song L., Qi C., Marotta D., Nelson D.S., Chen J., Chance B., Zheng G. Lipoprotein nanoplatform for targeted delivery of diagnostic and therapeutic agents. Mol Imaging. 2008; 7 (2): 101-110.

3. Lenz M., Miehe W.P., Vahrenwald F., Bruchelt G., Schweizer P., Girgert R. Cholesterol based antineoplastic strategies. Anticancer Res. 1997; 17 (2A): 1143-1146.

4. MasquelierM., Tirzitis G., Peterson C.O., PalssonM., Amolins A., PlotnieceM., PlotnieceA., MakarovaN., Vitols S.G. Plasma stability and cytotoxicity of lipophilic daunorubicin derivatives incorporated into low density lipoproteins. Eur J Med Chem. 2000; 35 (4): 429-438.

5. Nikanjam M., Gibbs A.R., Hunt C.A., Budinger T.F., Forte TM. Synthetic nano-LDL with paclitaxel oleate as a targeted drug delivery vehicle for glioblastoma multiforme. J Control Release. 2007; 124 (3): 163-171. doi: 10.1016/j.jconrel.2007.09.007.

6. TeixeiraR.S., Valduga C.J., BenvenuttiL.A., SchreierS.,MaranhaoR.C. Delivery of daunorubicin to cancer cells with decreased toxicity by association with a lipidic nanoemulsion that binds to LDL receptors. J Pharm Pharmacol. 2008 Oct; 60 (10): 1287-95. doi: 10.1211/jpp/60.10.0004.

7. Kader A., Pater A. Loading anticancer drugs into HDL as well as LDL has little affect on properties of complexes and enhances cytotoxicity to human carcinoma cells. J Control Release. 2002; 80 (1-3): 29-44.

8. Mo Z.C., RenK., LiuX., Tang Z.L., Yi G.H. A high-density lipoprotein-mediated drug delivery system. Adv Drug Deliv Rev. 2016 Nov 15; 106 (Pt A): 132-147. doi: 10.1016/j.addr.2016.04.030.

9. Yuan Y., Wen J., Tang J., Kan Q., Ackermann R., Olsen K., Sch-wendeman A. Synthetic high-density lipoproteins for delivery of 10-hydroxycamptothecin. Int J Nanomedicine. 2016; 11: 6229-6238. doi: 10.2147/IJN.S112835.

10. Hatch FT., Lees R.S. Practical method for plasma lipoprotein analysis. Adv. Lipid Res. 1968; 6: 2-68.

11. Attalah N.A., Lata G.F. Steroid-protein interactions studied by fluorescence quenching. Biochem Biophys Acta. 1968; 168 (2): 321-333.

12. Панин Л.Е., Поляков Л.М., Усынин И.Ф., Суменкова Д.В., Князев РА. Влияние кортикостероидов в комплексе с аполипопро-теином А-1 на биосинтез белка в культуре гепатоцитов. Проблемы эндокринологии. 2009; 3: 45-47.

13. Azhar S., Nomoto A., Leers-Sucheta S., Reaven E. Simultaneous induction of an HDL receptor protein (SR-BI) and the selective uptake of HDL-cholesteryl esters in a physiologically relevant steroidogenic cell model. J Lipid Res. 1998; 39 (8): 1616-1628.

14. Azhar S., Reaven E. Scavenger receptor class BI and selective cholesteryl ester uptake: partners in the regulation of steroidogenesis. Mol Cell Endocrinol. 2002; 195 (1-2): 1-26.

15. Soine PJ., Blanke R.V, Guzelian P.S., Schwartz C.C. Preferential binding of chlordecone to the protein and high density lipoprotein fractions of plasma from humans and other species. J Toxicol Environ Health. 1982; 9 (1): 107-118. doi: 10.1080/15287398209530146.

16. FluiterK., Sattler W., De BeerM.C., Connell P.M., van der West-huyzen D.R., van Berkel T.J. Scavenger receptor BI mediates the selective uptake of oxidized cholesterol esters by rat liver. J Biol Chem. 1999; 274 (13): 8893-8899.

17. Yang H., Fogo A.B., Kon V. Kidneys: key modulators of high-density lipoprotein levels and function. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016 May; 25 (3): 174-9. doi: 10.1097/MNH.0000000000000217.

18. Glass C.K., Pittman R.C., Keller G.A., Steinberg D. Tissue sites of degradation of apoprotein A-I in the rat. J Biol Chem. 1983; 258 (11): 7161-7167.