СВЯЗЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ С ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что иммунная система при воздействии конвенциональной противоопухолевой химиотерапии вовлекается в реализацию противоопухолевого эффекта. В работе проведена оценка взаимосвязи иммунологических параметров с эффективностью  неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) у больных раком молочной железы. В исследование включены 269 больных раком молочной железы (РМЖ) T1-4N0-3M0 стадии и 24 практически здоровые женщины сопоставимого возраста. Проведена оценка субпопуляционного состава мононуклеаров крови, их функциональной активности, маркеров апоптоза, аллельного полиморфизма генов цитокинов в зависимости от наличия или отсутствия клинического ответа на НАХТ. Полная регрессия опухоли была сопряжена с повышением числа цитотоксических  CD8+-клеток, высокой функциональной активностью лимфоцитов (пролиферация в ответ на митоген, секреция цитокинов TNFα, IL-1β и IL-10, IFN-γ) и нейтрофилов.
Выявлена сопряженность функционально высокоактивных генотипов цитокинов и высокой секреции цитокинов клетками крови с объективным клиническим ответом на химиотерапию. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что объективный клинический ответ на НАХТ связан со структурной и функциональной сохранностью иммунной системы, при этом важное значение имеют конститутивные характеристики организма больного, обусловливающие уровень экспрессии патогенетически значимых цитокинов, играющих ключевую роль в ункционировании иммунной системы.

рак молочной железы, неоадъювантная химиотерапия, иммунная система, цитокины, генетический полиморфизм

1. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. М.: Эдиториал УРСС, 2002. 320 с.

2. Гервас П.А., Литвяков Н.В., Стахеева М.Н. и др. Влияние полиморфизма генов апоптоза и репарации на эффективность неоадъювантной химиотерапии злокачественных новообразований // Сибирский онкологический журнал. 2009. № 4 (34). С. 41–47.

3. Зонова Е.В. Оценка эффективности клинико-иммунологических и иммуногенетических критериев прогноза клинического полиморфизма и терапии ревматоидного артрита: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2010. 55 с.

4. Имангулова М.М., Бикмаева А.Р., Хуснутдинова Э.К. Полиморфизм кластера гена интерлейкина 1 у больных туберкулёзом лёгких // Цитокины и воспаление. 2005. № 1. С. 36–41.

5. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. 552 с.

6. Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Симбирцев А.С., Ломатидзе Л.В. Влияние длительного введения синтетического дипептида на функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов в эксперименте и in vivo // Иммунология. 1999. № 6. С. 40–43.

7. Никулина Е.Л., Наследникова И.О., Сухаленцева Н.А. и др. Функциональный полиморфизм генов IL10 и TNFA при туберкулёзе лёгких // Материалы XII Российского конгресса молодых ученых с международным участием «Науки о человеке». Томск, 2011. С. 104.

8. Стахеева М.Н., Эйдензон Д., Слонимская Е.М. и др. Взаимосвязь состояния иммунной системы как интегрированного целого с клиническим течением рака молочной железы // Сибирский онкологический журнал. 2011. № 2 (44). C. 11–19.

9. Asadullah K., Sterry W., Volk H.D. Interleukin-10 therapy – review of a new approach // Pharmacol. Rev. 2003. Vol. 55 (2). P. 241–269.

10. Bacacs T., Mehrishi J.N. Breast and other cancer dormancy as a therapeutic endpoint: speculative recombinant T cell receptor ligand (RTL) adjuvant therapy worth considering? // BMC Cancer. 2010. Vol. 10. P. 251–256.

11. Beasley G.M., Olson J.A. Jr. What’s new in neoadjuvant therapy for breast cancer? // Adv. Surg. 2010. Vol. 44. P. 199–228.

12. Chuthapisith S., Eremin J.M., El-Sheemy M., Eremin O. Neoadjuvant chemotherapy in women with large and locally advanced breast cancer: chemoresistance and prediction of response to drug therapy // Surgeon. 2006. Vol. 4 (4). P. 211–219.

13. de Jongh C.M., Khrenova L., Kezic S. Polymorphisms in the interleukin-1 gene influence the stratum corneum interleukin-1 alpha concentration in uninvolved skin of patients with chronic irritant contact dermatitis // Contact Dermatitis. 2008. Vol. 58 (5). P. 263–268.

14. DeNardo D.G., Brennan D.J., Rexhepaj E. et al. Leukocyte complexity predicts breast cancer survival and functionally regulates response to chemotherapy // Cancer Discov. 2011. Vol. 1 (1). P. 54–67.

15. Farmer P., Bonnefoi H., Anderle P. et al. A stroma-related gene signature predicts resistance to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer // Nat. Med. 2009. Vol. 15 (1). P. 68–74.

16. Finak G., Bertos N., Pepin F. et al. Stromal gene expression predicts clinical outcome in breast cancer // Nat. Med. 2008. Vol. 14 (5). P. 518–527.

17. Fridman W.H., Teillaud J.L., Sautes-Fridman C. et al. The ultimate goal of curative anti-cancer therapies: inducing an adaptive anti-tumor immune response // Front. Immunol. 2011. Vol. 2 (66).

18. Goldhirsch А., Glick J.H., Gelber R. D. et al. Meeting highlights: international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005 // Ann Oncol. 2005. Vol. 16 (10). P. 1569–1583.

19. Gonzalez-Angulo A.M., Morales-Vasquez F., Hortobagyi G.N. Overview of resistance to systemic therapy in patients with breast cancer // Adv. Exp. Med. Biol. 2007. Vol. 608. P. 1–22.

20. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. 2011. Vol. 144 (5). P. 646–674.

21. Hannani D., Sistigu A., Kepp O. et al. Prerequisites for the antitumor vaccine-like effect of chemotherapy and radiotherapy // Cancer J. 2011. Vol. 17 (5). P. 351–358.

22. Litviakov N.V., Cherdyntseva N.V., Tsyganov M.M. et al. Changing the expression vector of multidrug resistance genes is related to neoadjuvant chemotherapy response // Cancer Chemother. Pharmacol. 2013. Vol. 71. P. 153–163.

23. Lutsiak M.E., Semnani R.T., De Pascalis R. et al. Inhibition of CD4(+)25+ T regulatory cell function implicated in enhanced immune response by low-dose cyclophosphamide // Blood. 2005. Vol. 105 (7). P. 2862–2868.

24. Mahdaviani S.A., Rezaei N., Moradi B. et al. Proinflammatory cytokine gene polymorphisms among Iranian patients with asthma // J. Clin. Immunol. 2009. Vol. 29 (1). P. 57–62.

25. Miyazoe S., Hamasaki K., Nakata K. et al. Influence of interleukin-10 gene promoter polymorphisms on disease progression in patients chronically infected with hepatitis B virus // Am. J. Gastroenterol. 2002. Vol. 97 (8). P. 2086–2092.

26. Mumm J.B., Emmerich J., Zhang X. et al. IL-10 elicits IFNγ- dependent tumor immune surveillance // Cancer Cell. 2011. Vol. 20 (6). P. 781–796.

27. Obeid M., Tesniere A., Ghiringhelli F. et al. Calreticulin exposure dictates the immunogenicity of cancer cell death // Nat. Med. 2007. Vol. 13 (1). P. 54–61.

28. Place A.E., Huh S.J., Polyak K. The microenvironment in breast cancer progression: biology and implications for treatment // Breast Cancer Res. 2011. Vol. 13 (6). P. 227.

29. Polyak K., Vogt P.K. Progress in breast cancer research // Proc Natl. Acad. Sci. USA. 2012. Vol. 109. P. 2715–2717.

30. Shin H.D., Park B.L., Kim L.H. et al. Interleukin 10 haplotype associated with increased risk of hepatocellular carcinoma // Hum. Mol. Genet. 2003. Vol. 12 (8). P. 901–906.

31. Silvestre J.S., Mallat Z., Duriez M. et al. Antiangiogenic effect of interleukin-10 in ischemia-induced angiogenesis in mice hindlimb. // Circ. Res. 2000. Vol. 87 (6). P. 448–452.

32. Suzuki E., Kapoor V., Jassar A.S. et al. Gemcitabine selectively eliminates splenic Gr-1+/CD11b+ myeloid suppressor cells in tumorbearing animals and enhances antitumor immune activity // Clin. Cancer. Res. 2005. Vol. 11 (18). P 6713–6721.

33. Wind N.S., Holen I. Multidrug Resistance in Breast Cancer: From In Vitro Models to Clinical Studies // Int. J. Breast Cancer. 2011. Vol. 2011. P. 1–12.

34. Zhang X., Kiechle F. Hoechst 33342-Induced Apoptosis is Associated with Decreased Immunoreactive Topoisomerase I and Topoisomerase I-DNA Complex Formation // Ann. Clin. Labor. Scien. 2001. Vol. 31 (2). P. 187–198.

35. Zitvogel L., Apetoh L., Ghiringhelli F., Kroemer G. Immunological aspects of cancer chemotherapy // Nat. Rev. Immunol. 2008. Vol. 8 (1). P. 59–73.