Асцитная опухоль яичников у крыс – адекватная доклиническая модель канцероматоза для изучения интраперитонеального химиоперфузионного лечения

Введение. Изучение механизмов, лежащих в основе эффектов интраперитонеальной химиоперфузии, а также разработка оптимальных режимов и методик химиоперфузии требуют животной модели перитонеального канцероматоза, близкой по своим характеристикам к картине перитонеального канцероматоза у человека. В связи с этим авторами данного исследования была описана, охарактеризована и апробирована модель перитонеального канцероматоза у крыс с асцитной опухолью яичников, предназначенная для изучения интраперитонеальной химиоперфузии. материал и методы. Были сформированы 3 группы крыс с асцитной опухолью яичника: 1 – контроль (без лечения), n=15; 2 – нормотермическая интраперитонеальная химиоперфузия с цисплатином, 40 мг/кг, n=12; 3 – гипертермическая интраперитонеальная химиоперфузия с цисплатином, 20 мг/кг, n=14. Все животные подвергались эвтаназии с последующей аутопсией при достижении критериев эвтаназии, установленных в протоколе исследования. Результаты. Прививаемость асцитной опухоли яичников составила 100 %. Медиана общей выживаемости крыс контрольной группы составила 9,5 дней. На вскрытии у всех крыс данной группы регистрировали асцит, а у крыс, проживших 15–17 дней, регистрировали опухолевые узлы белого цвета размерами 1–3 мм в наибольшем измерении в большом сальнике, брыжейке кишечника, на париетальной и висцеральной брюшине, гистологически верифицированные как метастазы низкодифференцированной опухоли яичника. У двух и пяти крыс в группах 2 и 3 соответственно регистрировались метастазы опухоли яичников в паратрахеальных лимфатических узлах и опухолевый гидроторакс при отсутствии признаков перитонеального канцероматоза. Медиана общей выживаемости крыс в группах 2 и 3 составила 37,5 и 25,5 дней (р=0,256) соответственно, что было достоверно выше по сравнению с контрольной группой. заключение. По результатам экспериментов in vivo локализация асцитной опухоли яичников, 100 % прививаемость штамма, быстрое развитие асцита и опухолевое поражение брюшной полости делают асцитную опухоль яичников у крыс адекватной доклинической моделью перитонеального канцероматоза для изучения интраперитонеального химиоперфузионного лечения. Причины и механизмы развития опухолевого гидроторакса после проведения интраперитонеальной химиоперфузии на данной модели подлежат дальнейшему изучению.

асцитная опухоль яичников, перитонеальный канцероматоз, интраперитонеальная химиоперфузия, доклиническая модель, цисплатин, крысы, выживаемость

1. Morano W.F., Khalili M., Chi D.S., Bowne W.B., Esquivel J. Clinical studies in CRS and HIPEC: Trials, tribulations, and future directions. A systematic review. J Surg Oncol. 2018 Feb; 117 (2): 245–259. doi: 10.1002/jso.24813.

2. Sugarbaker P.H. Revised clinical pathway for the management of peritoneal metastases from colorectal cancer using NCCN 2017 guidelines. Colorectal Cancer. 2017. Dec; 6 (3): 75–82. doi: 10.2217/ crc‐2017‐0016.

3. Sugarbaker P.H. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperi‐ toneal chemotherapy in the management of gastrointestinal cancers with peritoneal metastases: Progress toward a new standard of care. Cancer Treat Rev. 2016. Jul; 48: 42–9. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.06.007.

4. Neuwirth M.G., Alexander H.R., Karakousis G.C. Then and now: cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC), a historical perspective. J Gastrointest Oncol. 2016. Feb; 7 (1): 18–28. doi: 10.3978/j.issn.2078‐6891.2015.106.

5. Степанов И.В., Падеров Ю.М., Афанасьев С.Г. Перитонеальный канцероматоз. Сибирский онкологический журнал. 2014; 5: 45–53. [Stepanov I.V., Paderov Yu.M., Afanasyev S.G. Peritoneal carcinomatosis. Siberian Journal of Oncology. 2014; 5: 45–53. (in Russian)].

6. Van Driel W.J., Koole S.N., Sikorska K., van Leeuwen J.H.S., Schreuder H.W.R., Hermans R.H.M., de Hingh I.H.J.T., van der Velden J., Arts H.J., Massuger L.F.A.G., Aalbers A.G.I., Verwaal V.J., Kieffer J.M., Van de Vijver K.K., van Tinteren H., Aaronson N.K., Sonke G.S. Hyper‐ thermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018. Jan; 378: 230–240. doi: 10.1056/NEJMoa1708618.

7. Spiliotis J., Halkia E., de Bree E. Treatment of peritoneal surface malignancies with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy – current perspectives. Curr Oncol. 2016. Jun; 23 (3): e266–75. doi: 10.3747/ co.23.2831.

8. Погосянц Е.Е., Пригожина Е.Л., Еголина Н.А. Перевиваемая опухоль яичника крысы. Вопросы онкологии. 1962; 11: 29–36. [Pogosyants Ye.Ye., Prigozhina Ye.L., Yegolina N.A. Transplanted ovarian rat tumor. Problems in Oncology. 1962; 11: 29–36. (in Russian)].

9. Трашков А.П., Панченко А.В., Васильев А.Г., Артеменко М.Р., Богомолов Б.Н. Особенности роста экспериментальной асцитной опухоли яичников крыс и изменение гематологических показателей у животных‐опухоленосителей под действием гемцитабина. Вестник Российской военно‐медицинской академии. 2012; 2 (38): 90–96. [Trashkov A.P., Panchenko A.V., Vasiliev A.G., Artemenko M.R., Bogomolov B.N. Experimental rodent ascitic ovarial tumor growth peculiarities and hemcit‐ abin effects upon hematological parameters in rats with tumor. Herald of Russian military medical Academy. 2012; 2 (38): 90–96. (in Russian)].

10. Тузеева А.Ю., Долгова Д.Р., Абакумова Т.В., Сенина Д.Н. Изучение про‐ и антиоксидантного статуса эритроцитов при про‐ грессировании экспериментального рака яичников. Фундаментальные исследования. 2014; 12–1: 145–149. [Tuzeeva A.Y., Dolgova D.R., Abakumova Т.V., Senina D.N. Study pro and antioxidant status of erythrocytes in the progression of experimental ovarian cancer. Fundamental research. 2014; 12–1: 145–149. (in Russian)].

11. Соболев И.В., Семенов А.Л., Глушаков Р.И., Беспалов В.Г., Багатурия Г.О., Прошин С.Н., Тапильская Н.И. Лекарственное моделирование тиреоидного статуса и длительность жизни крыс с перевитой асцитной опухолью яичника. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2017; 80 (5): 16–21. [Sobolev I.V., Semenov A.L., Glushakov R.I., Bespalov V.G., Bagaturiya G.O., Proshin S.N., Tapil’skaya N.I. Drug Altered Thyroid Status and Survival Life of Rats with Ovarian Tumor Xenografts. Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. 2017; 80 (5): 16–21. (in Russian)].

12. Беляева О.А., Беспалов В.Г., Сенчик К.Ю., Киреева Г.С., Стуков А.Н., Аристова В.А., Иванцов А.О., Вышинская Е.А., Майдин М.А., Семенов А.Л., Александров В.А., Беляев А.М. Экспериментальная технология химиоперфузионного лечения канцероматоза брюшной полости при раке яичника. Вопросы онкологии. 2014; 60 (1): 71–78. [Belyaeva O.A., Bespalov V.G., Senchik K.Yu., Kireeva G.S., Stukov A.N., Aristova V.A., Ivantsov A.O., Vyshinskaya E.A., Maidin M.A., Semenov A.L., Alexandrov V.A., Belyaev A.M. Experimental technology of chemoperfu‐ sion treatment for abdominal carcinomatosis in ovarian cancer. 2014; 60 (1): 71–78. (in Russian)].

13. Han X., Papadopoulos A.J., Jones T.A., Sheer D., Raju K.S. SR8: the establishment and characterisation of a new ovarian carcinoma cell line and xenograft model. Eur J Cancer. 1996 Jan; 32 A(1): 160–7.

14. Berns E.M., Bowtell D.D. The changing view of high‐grade serous ovarian cancer. Cancer Res. 2012 Jun 1; 72 (11): 2701–4. doi: 10.1158/0008‐5472.CAN‐11‐3911.

15. Kerbel R.S. Human tumor xenografts as predictive preclinical models for anticancer drug activity in humans: better than commonly perceived‐but they can be improved. Cancer Biol Ther. 2003. Jul‐Aug; 2 (4 Suppl 1): S134–9.

16. Friedlander M.L., Russell P., Taylor I.W., Tattersall M.H.N. Ovar‐ ian tumour xenografts in the study of the biology of human epithelial ovarian cancer. Br J Cancer. 1985. Mar; 51 (3): 319–333.

17. Baratti D., Kusamura S., Laterza B., Balestra M.R., Deraco M. Early and long‐term postoperative management following cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. World J Gastroin‐ test. Oncol. 2010. Jan 15; 2 (1): 36–43. doi: 10.4251/wjgo.v2.i1.36.

18. Canda A.E., Sokmen S., Terzi C., Arslan C., Oztop I., Karabulut B., Ozzeybek D., Sarioglu S., Fuzun M. Complications and toxicities after cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. Ann Surg Oncol. 2013 Apr; 20 (4): 1082–7. doi: 10.1245/s10434‐012‐ 2853‐x.