ПИЛОТНОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПО МОНИТОРИНГУ ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИМИОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С ПОМОЩЬЮ МАРКЕРА ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ КАРЦИНОМ СА-62

Цель исследования – оценка возможности использования контроля динамики сывороточного инновационного маркера эпителиальных карцином СА-62 для мониторинга лечения, выявления прогрессирования или стабилизации опухолевого процесса, а также для выявления рецидивов у пациентов в процессе химиотерапии.

Материал и методы. Исследование проводилось в течение 12 мес двумя независимыми группами – клиническими онкологами и биохимиками в «двойном ослепленном» режиме. В пилотное клиническое исследование были включены 89 пациентов, имеющих различные солидные опухоли (рак желудка, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, нейроэндокринные опухоли и др.), подтвержденные результатами морфологического исследования, с наличием хотя бы одного измеряемого очага по критериям RECIST , состоянием на момент включения по ECOG 0–2 и удовлетворительными лабораторными показателями. Экспрессия онкомаркера СА-62 определялась при помощи опытного образца иммунохемилюминесцентного анализа «ИХА-СА-62», разработанного для выявления онкологических заболеваний эпителиального генеза, методом импульсной хемилюминесценции.

Результаты. До лечения повышенный уровень биомаркера СА62 наблюдался у 76 % пациентов, который после химиотерапии снизился до нормальных референтных значений (<4600 Ед/мл) у 53 % больных, у 23 % пациентов он оставался повышенным. Из 24 % пациентов с изначально низким уровнем биомаркера (1000–4000 Ед/мл) у 12 % не наблюдалось изменений экспрессии СА-62 в ходе химиотерапии. После начала лечения у 5 % этой группы наблюдалось прогрессирование заболевания, у 7 % пациентов была достигнута стабилизация. У 12 % пациентов с изначально низким уровнем СА-62 наблюдался рост уровня онкомаркера в ходе лечения, что соответствовало прогрессированию заболевания.

Заключение. Динамика изменений маркера СА-62 в ходе химиотерапии у больных раком желудка, мелкоклеточным раком, колоректальным раком, нейроэндокринными опухолями и раком яичников показала хорошую корреляцию (76–100 % в зависимости от локализации опухоли) с общим состоянием пациентов, согласно критериям RECIST . Показана возможность использования инновационного маркера эпителиальных карцином СА-62 для мониторинга, а также оценки проводимого системного лечения.

1. Jackson S.E., Chester J.D. Personalised cancer medicine. Int J Cancer. 2015 Jul 15; 137(2): 262–6. doi: 10.1002/ijc.28940.

2. Mascaux C., Tomasini P., Greiller I., Barilsi F. Personalised medicine for nonsmall cell lung cancer. Eur Respir Rev. 2017 Nov 15; 26(146). pii: 170066. doi: 10.1183/16000617.0066-2017.

3. Baxendale S., van Eedan F., Wilkinson R. The power of Zebrafish in Personalised Medicine. Adv Exp Med Biol. 2017; 1007: 179–197. doi: 10.1007/978-3-319-60733-7_10.

4. Ballman K.V. Biomarker: Predictive or Prognostic? J Clin Oncol. 2015 Nov 20; 33(33): 3968–71. doi: 10.1200/JCO.2015.63.3651.

5. Huang J., Hu W., Sood A.K. Prognostic Biomarkers in Ovarian Cancer. Cancer Biomark. 2010–2011; 8(0): 231–251. doi: 10.3233/CBM2011-0212.

6. Weigel M.T., Dowsett M. Current and emerging biomarkers in breast cancer: prognostic and predictive. Endocr Relat Cancer. 2010 Sep 23; 17(4): R245–62. doi: 10.1677/ERC-10-0136.

7. Das V., Kalita J., Pal M. Predictive and prognostic biomarkers in colorectal cancer: a systematic review of recent advances and challenges. Biomed Pharmacother. 2017 Mar; 87: 8–19. doi: 10.1016/j.biopha.2016.12.064.

8. Rodriguez-Vida A., Strijbos M., Hutson T. Predictive and prognostic biomarkers of targeted agents and modern immunotherapy in renal cell carcinoma. ESMO Open. 2016 May 25; 1(3): e000013. doi: 10.1136/esmoopen-2015-000013.

9. Ledermann J.A., Raja F.A., Fotopoulou C., Gonzalez-Martin A., Colombo N., Sessa C.; ESMO Guidelines Working Group. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013 Oct; 24 Suppl 6: vi24–32. doi: 10.1093/annonc/mdt333.

10. Parker C., Gillessen S., Heidenreich A., Horwich A.; ESMO Guidelines Committee. ESMO clinical guidelines for diagnosis, treatment and follow-up for prostate cancer. Ann Oncol. 2015 Sep; 26 Suppl 5: v69–77. doi: 10.1093/annonc/mdv222.

11. Minimum clinical recommendations ESMO [Internet]. URL: https://www.jastro.or.jp/customer/guideline/2016/10/esmo_index.pdf (cited 10.01.2019).

12. Семёнова А.И. Мониторинг эффективности лечения и выявление рецидивов с помощью биомаркеров. Практическая онкология. 2011; 12(4): 171–177.

13. Moro R., Tcherkassova J., Song E., Shen G., Moro R., Schmid R., Hu X., Kummer A., Chen C. A new broad-spectrum cancer marker. In-Vitro Diagnostic Technology. 2005; 1–6.

14. Moro R., Gulyaeva-Tcherkassova J., Stieber P. Icreased AFPReceptor (RECAF) values in the serum of patients with early stages of breast cancer. J Curr Oncol. 2012; 19(1): e1–8. doi: 10.3747/co.19.979.

15. Tcherkassova J., Abramovich C., Moro R., Chen C., Smit R., Gerber A., Moro R. Combination of CA125 and RECAF biomarkers for early detection of Ovarian cancer. Tumor Biol. 2011; 32(4): 831–838. doi: 10.1007/s13277-011-0186-1.

16. Moro R., Uriel J. Early localization of AFP in the developing nervous system of the chicken. Oncodevelop Biol Med. 1981; 2: 391–398.

17. Villacampa M.J., Moro R., Naval J., Failly-Crepin C. Lampreave F., Uriel J. RECAFs in a human breast cancer cell line. Biochem Biophys Res Commun. 1984; 122: 1322–1327. doi: 10.1016/0006-291X(84)91236-1.

18. Jacobson H.I., Bennett J.A., Mizejewski G.J. Inhibition of estrogendependent breast cancer growth by a reaction product of alpha-fetoprotein and estradiol. Cancer Res. 1990; 50(2): 415–420.

19. Mizejewski G.J., Phillips L., Stoll W. In vitro studies of the abortogenic potential of anti-serum to alpha-fetoprotein. Int J Immunopharmacol. 1981; 3(1): 87–95.

20. Moro R., Tamaoki T., Wegmann T.G., Longenecker B.M., Laderoute M.P. Monoclonal antibodies directed against a widespread oncofetal antigen: the alpha-feloprotein receptor. Tumour Biol. 1993; 14(2): 116–30. doi: 10.1159/000217864.

21. Laderoute M. A new perspective on the nature of the cancer problem: anticellular senescence. Mol Carcinog. 1994 Jul; 10(3): 125–33.

22. Uriel J., Villacampa M.J., Moro R., Naval l., Failly-Crepin C. Uptake of radiolabeled alpha•fetoprolein by mouse mammary carcinomas and its usefulness in tumor scintigraphy. Cancer Res. 1984; 44: 5314–5319.

23. Pepe M.S., Etzioni R., Feng Z., Potter J.D., Thompson M.L., Thornquist M., Winget M., Yasui Y. Phases of biomarker development for early detection of cancer. J Natl Cancer Inst. 2001 Jul 18; 93(14): 1054–61. doi: 10.1093/jnci/93.14.1054.

24. Uriel J., Poupon M.F., Geuskens M. Alphafoecoprolein uptake by cloned cell lines derived from a nickel•induced rat rhabdomyosarcoma. J Cancer. 1983; 48: 261–269.

25. Suzuki Y., Zeng C.Q., Alpert E. Isolation and partial characterization of a specific alpha-fetoprotein receptor on human monocytes. Clin Invest. 1992; 90: 1530–6. doi: 10.1172/JCI116021.

26. Torres J.M., Darracq N., Uriel J. Membrane proteins from Lymphoblastoid cells showing cross-affinity for alpha-fetoprotein and albumin. Isolation and characterization. Biochim Biophys Acta. 1992 Sep 4; 1159(1): 60–6.

27. Kanevsky V.Yu., Pozdnyakova L.P., Aksenova O.A., Severin S.E., Katukov V.Yu., Severin E.S. Isolation and characterization of AFP binding proteins from tumor and fetal human tissues. Biochem Mol Biol Int. 1997; 41(6): 1143–51.

28. Черешнев В.А., Родионов С.Ю., Васильев Н.В., Орлов О.А., Черкасов В.А. Иммунотерапия злокачественных опухолей альфафетопротеином человека как этап комбинированного и комплексного лечения онкологических больных [Интернет]. URL: http://www.a-fp.ru/articles/immunoterapiya-zlokachestvennyh-opuholey-alfa-fetoproteinomcheloveka-kak-etap (дата обращения: 10.01.2019).

29. Tcherkassova J., Tsurkan S., Smirnova G., Borisova J., Moro R., Treshalina H. Binding characterization of the targetingdrug AIMPILA to AFP receptors in human tumor xenografts. Tumour Biol. 2017 Oct; 39(10): 1010428317734815. doi: 10.1177/1010428317734815.

30. Ohkawa K., Tsukada Y., Abe T., Takada K., Hibi N. Overcoming effect of antibody against rat alpha-fetoprotein (AFP) on the growth of daunorubicin-resistant mutant rat ascites hepatoma cell line AH66. Int J Cancer. 1989; 44(3): 489–493. doi: 10.1002/ijc.2910440319.

31. Астахов Д.В., Коваленко Н.А., Сологуб В.К., Большакова Т.Д., Северин С.Е., Шатверян Г.А., Гудовский Л.М. Определение антител к рецептору альфа-фетопротеина у онкологических больных. Вопросы биологической, медицинской и фармакологической химии. 1999; 2: 27–30.

32. Molina R., Auge J.M., Escudero J.M., Marrades R., Viñolas N., Carcereny E., Ramirez J., Filella X. Mucins CA 125, CA 19-9, CA 15.3, and TAG 72.3 as tumor markers in patinets with lung cancer: comparison with CYFRA 21-1, CEA, SCC and NSE. Tumour Biol. 2008; 29(6): 371–80. doi: 10.1159/000181180.

33. Molina R., Augé J.M., Bosch X., Escudero J.M., Viñolas N., Marrades R., Ramírez J., Carcereny E., Filella X. Usefulness of serum tumor markers, including progastrin-releasing peptide in patients with lung cancer. Correlation and histology. Tumour Biol. 2009; 30(3): 121–9. doi: 10.1159/000224628.

34. European Group on Tumor markers. Consensus recommendations. Anticancer Res. 1999, 19: 2785–820.

35. Iwanicki-Caron I., Di Fiore F., Roque I., Astruc E., Stetiu M., Duclos A., Tougeron D., Saillard S., Thureau S., Benichou J., Paillot B., Basuyau J.P., Michel P. Usefulness of the serum carcinoembryonic antigen kinetic for chemotherapy monitoring in patients with unresectable metastasis of colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008 Aug 1; 26(22): 3681–6. doi: 10.1200/JCO.2007.15.0904.

36. Li C.S., Cheng B.C., Ge W., Gao J.F. Clinical value of CYFRA21-1, NSE, CA15-3, CA19-9 and CA125 assay in the elderly patients with pleural effusions. nt J Clin Pract. 2007 Mar; 61(3): 444–8. doi: 10.1111/j.17421241.2006.01111.x.

37. Prados M.C., Alvarez-Sala R., Blasco R., Chivato T., García Satué J.L., García Río F.J., Gómez de Terrero F.J. Villamor The clinical value of neuron-specific enolase as a tumor marker in bronchoalveolar lavage. Cancer. 1994 Sep 1; 74(5): 1552–5. doi: 10.1002/1097-0142(19940901)74:5<1552::aid-cncr2820740510>3.0.co;2-f.

38. Karnak D., Beder S., Kayacan O., Ibis E., Oflaz G. Neuron-specific enolase and lung cancer. Am J Clin Oncol. 2005 Dec; 28(6): 586–90.

39. Saba M.A., Valeh T., Ehteram H., Haddad Kashani H., Ghazi Zahedi M. Diagnostic Value of Neuron-Specific Enolase (NSE) and Cancer Antigen 15-3 (CA 15-3) in the Diagnosis of Pleural Effusions. Asian Pac J Cancer Prev. 2017 Jan 1; 18(1): 257–261. doi: 10.22034/APJCP.2017.18.1.257.

40. Jørgensen L.G., Osterlind K., Genollá J., Gomm S.A., Hernández J.R., Johnson P.W., Løber J., Splinter T.A., Szturmowicz M. Serum neuron-specific enolase (S-NSE) and the prognosis in small cell lung cancer (SCLC): a combined multivariable analysis on data from nine centers. Br. J. Cancer 1996; 74; 463–467. doi: 10.1038/bjc.1996.383.

41. Carney D.N., Teeling M. Neuron-specific enolase: how useful as a cancer marker? Eur J Cancer Clin Oncol. 1988 May; 24(5): 825–8.