ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭКСПРЕССИИ ТРАНСКРИПЦИОННЫХ ФАКТОРОВ, ФАКТОРА РОСТА VEGF, ЕГО РЕЦЕПТОРА, ПРОТЕИНКИНАЗЫ M-TOR И АКТИВНОСТИ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ ПРОТЕИНАЗ У БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ ПОЧКИ

Введение. Поиск дополнительных информативных прогностических параметров у больных раком почки является актуальной задачей современной онкологии. Цель исследования. Изучение прогностической значимости экспрессии транскрипционных факторов, фактора роста VEGF, его рецептора, протеинкиназы m-TOR и активности внутриклеточных протеиназ у больных диссеминированным раком почки в соотношении со шкалой MSKCC. Материал и методы. В исследование было включено 40 пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (T3–4N0–1M1). Согласно шкале MSKCC все больные были распределены на 3 группы: с хорошим (n=13), промежуточным (n=26) и неблагоприятным прогнозом (n=1). В дальнейшем анализ касался больных, имеющих хороший и промежуточный прогноз (n=39). Всем пациентам на первом этапе проводилась таргетная терапия пазопанибом или эверолимусом, после которой выполнялась паллиативная нефрэктомия. Содержание транскрипционных и ростовых факторов изучено методом ИФА; активность протеасом и кальпаинов – с помощью флюорометрического метода. Результаты. Исходно высокие уровни экспрессии транскрипционного фактора HIF-1 и ростового фактора VEGF в опухоли почки ассоциированы с хорошим прогнозом заболевания по шкале MSKCC. У этой категории больных на фоне лечения наблюдалось снижение экспрессии транскрипционных факторов HIF-1, NF-κB р65, NF-κB р50, ростового фактора VEGF и активности протеасом. Выявленное повышение активности кальпаинов у больных с промежуточным прогнозом было ассоциировано с прогрессированием заболевания. Заключение. Выделены дополнительные молекулярные показатели, повышающие информативность шкалы MSKCC, что позволяет с большей точностью предсказать возможный исход заболевания у больных метастатическим раком почки. 

1. Кондакова И.В., Спирина Л.В., Коваль В.Д., Шашова Е.Е., Чойнзонов Е.Л., Иванова Э.В., Коломиец Л.А., Чернышова А.Л., Слонимская Е.М., Усынин Е.А., Афанасьев С.Г. Химотрипсинподобная активность и субъединичный состав протеасом в злокачественных опухолях человека // Молекулярная биология. 2014. Т. 48., № 3. С. 444–451.

2. Спирина Л.В., Кондакова И.В., Усынин Е.А., Винтизенко С.И. Регуляция ангиогенеза при злокачественных новообразованиях почки и мочевого пузыря // Сибирский онкологический журнал. 2008. № 4 (28). С. 65–70.

3. Спирина Л.В., Кондакова И.В., Усынин Е.А., Коломиец Л.А., Винтизенко С.И., Бочкарева Н.В., Чернышева А.Л. Активность протеасом и содержание ростовых факторов при раке почки, мочевого пузыря и эндометрия // Российский онкологический журнал. 2010. № 1. С. 23–25.

4. Спирина Л.В., Кондакова И.В., Усынин Е.А., Юрмазов З.А. Регуляция экспрессии транскрипционных факторов и фактора роста эндотелия сосудов протеосомной системой при метастазировании рака почки // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2012. Т. 23, № 1. С. 27–32.

5. Atencio I.A., Ramachandra M., Shabram P., Demers G.W. Calpain inhibitor 1 activates p53-dependent apoptosis in tumor cell lines // Cell Growth Differ. 2000. Vol. 11 (5). P. 247–253.

6. Ben-Shahar S., Komlosh A., Nadav E., Shaked I., Ziv T., Admon A., DeMartino G.N., Reiss Y. 26 S proteasome-mediated production of an authentic major histocompatibility class I-restricted epitope from an intact protein substrate // J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274 (31). P. 21963–21972.

7. Dirican A., Kucukzeybek Y., Somali I., Erten C., Demir L., Can A., Bahriye Payzin K., Vedat Bayoglu I., Akyol M., Koseoglu M., Alacacioglu A., Oktay Takhan M. The association of hematologic parameters on the prognosis of patients with metastatic renal cell carcinoma // J. BUON. 2013. Vol. 18 (2). P. 413–419.

8. Glading A., Bondar R.J., Reynolds I.J., Shiraha H., Satish L., Potter D.A., Blair H.C., Wells A. Epidermal growth factor activates m-calpain (calpain II), at least in part, by extracellular signal-regulated kinase-mediated phosphorylation // Mol. Cell Biol. 2004. Vol. 24 (6). P. 2499–2512.

9. Guertin D.A., Sabatini D.M. An expanding role for mTOR in cancer // Trends. Mol. Med. 2005. Vol. 11 (8). P. 353–361.

10. Heng D.Y., Xie W., Regan M.M., Warren M.A., Golshayan A.R., Sahi C., Eigl B.J., Ruether J.D., Cheng T., North S., Venner P., Knox J.J., Chi K.N., Kollmannsberger C., McDermott D.F., Oh W.K., Atkins M.B., Bukowski R.M., Rini B.I., Choueiri T.K. Prognostic factors for overall survival (OS) in patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC) treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: Results from a large multicenter study // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27 (34). P. 5794–5799. doi: 10.1200/JCO.2008.21.4809.

11. Heng D.Y., Xie W., Regan M.M., Harshman L.C., Bjarnason G.A., Vaishampayan U.N, Mackenzie M., Wood L., Donskov F., Tan M.-H., Rha S.Y., Agarwal N., Kollmannsberger C., Rini B.I., Choueiri T.K. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study // Lancet. Oncol. Vol. 14 (2). P. 141–148. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70559-4.

12. Hoffmann A., Baltimore D. Circuitry of nuclear factor kappaB signaling // Immunol. Rev. 2006. Vol. 210. P. 171–186.

13. Juvekar A., Manna S., Ramaswami S., Chang T.P., Vu H.Y., Ghosh C.C., Celiker M.Y., Vancuriva I. Bortezomib induces nuclear translocation of IkBα resulting in gene-specific suppression of NF-kB-dependent transcription and induction of apoptosis in CTCL // Mol. Cancer Res. 2011. Vol. 9 (2). P. 183–194. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-10-0368.

14. Keefe S.M., Nathanson K.L., Rathmell W.K. The molecular biology of renal cell carcinoma // Semin. Oncol. 2013. Vol. 40 (4). P. 421–428. doi: 10.1053/j.seminoncol.2013.05.006.

15. Motzer R.J., Bacik J., Schwartz L.H., Reuter V., Russo P., Marion S., Mazumdar M. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22 (3). P. 454–463.

16. Na X., Wu G., Ryan C.K., Shoen S.R., di’Santagness P.A., Messing E.M. Overproduction of vascular endothelial growth factor related to von Hippel-Lindau tumor suppressor gene mutations and hypoxiainducible factor-1 alpha expression in renal cell carcinomas // J. Urol. 2003. Vol. 170 (2 Pt 1). P. 588–592.

17. Sandmann S., Prenzel F., Shaw L., Schauer R., Unger T. Activity profile of calpains I and II in chronically infarcted rat myocardium – influence of the calpain inhibitor CAL 9961 // Br. J. Pharmacol. 2002. Vol. 135 (8). P. 1951–1958.

18. Spirina L.V., Yunusova N.V., Kondakova I.V., Kolomiets L.A., Koval V.D., Chernyshova A.L., Shpileva O.V. Association of growth factors, HIF-1 and NF-κB expression with proteasomes in endometrial cancer // Mol. Biol. Rep. 2012. Vol. 39 (9). P. 8655–8662. doi: 10.1007/ s11033-012-1720-y.

19. Wu W.K., Volta V., Cho C.H., Wu Y.C., Li H.T., Yu L., Li Z.J., Sung J.J. Repression of protein translation and mTOR signaling by proteasome inhibitor in colon cancer cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009. Vol. 386 (4). P. 598–601. doi: 10.1016/j.bbrc.2009.06.080.

20. Yue C.X., Ma J., Zhou H.J. The effect of RhoA and proteasome inhibitor MG132 on angiogenesis in tumors // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2011. Vol. 42 (4). 445–450.