УГНЕТЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ, ОБУСЛОВЛЕННОЕ ИЗМЕНЕННОЙ ЭКСПРЕССИЕЙ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ АЛЬФА

Исследования последних лет демонстрируют, что дендритные клетки (ДК) обладают прямой противоопухолевой цитотоксической активностью и способны подавлять рост и пролиферацию опухолевых клеток. Целью настоящей работы явилось исследование взаимосвязи между цитотоксической активностью генерируемых в присутствии IFNα дендритных клеток (ИФН-ДК) и экспрессией дендритными клетками TNFα у больных злокачественными лимфомами. Показано, что ИФН-ДК больных злокачественными лимфомами обладают слабой цитотоксической активностью против опухолевых клеток НЕр-2, что ассоциируется с низкой экспрессией траснмембранной формы tmTNFα (tmTNFα) и высоким уровнем продукции растворимой формы TNFα (sTNFα). Установлено, что угнетение цитотоксической активности ДК и низкая экспрессия tmTNFα в культурах ИФН-ДК характерны в большей степени для лимфом Ходжкина. При этом ИФН-ДК больных неходжкинскими лимофомами обладают сохранной цитотоксичностью против клеток НЕр-2, а экспрессия tmTNFα на ДК сопоставима с аналогичным показателем в культурах ИФН-ДК здоровых доноров. Установлено, что увеличение экспрессии tmTNFα в культурах IFN-ДК исследуемых больных, индуцированное добавлением на этапе конечного созревания ДК ингибитора TNFα-конвертирующего фермента, ассоциируется с усилением цитотоксической активности ИФН-ДК против клеток НЕр-2.

1. Леплина О.Ю., Насонова Г.В., Тихонова М.А., Крючкова И.В., Лисуков И.А., Останин А.А., Черных Е.Р. IFN-α-индуцированные дендритные клетки у больных множественной миеломой // Сибирский онкологический журнал. 2009. № 6. С. 37–43.

2. Banchereau J., Steinman R.M. Dendritic cells and the control of immunity // Nature. 1998. Vol. 392 (6673). P. 245–252.

3. Black R.A., Rauch C.T., Kozlosky C.J., Peschon J.J., Slack J.L., Wolfson M.F., Castner B.J., Stocking K,L., Reddy P., Srinivasan S., Nelson N., Boiani N., Schooley K.A., Gerhart M., Davis R., Fitzner J.N., Johnson R.S., Paxton R.J., March C.J., Cerretti D.P. A metalloproteinase disintegrin that releases tumour-necrosis factor-alpha from cells // Nature. 1997. Vol. 385 (6618). P. 729–733.

4. Brennan F.M., Green P., Amjadi P., Robertshaw H.J., AlvarezIglesias M., Takata M. Interleukin-10 regulates TNF-α-converting enzyme (TACE/ADAM-17) involving a TIMP-3 dependent and independent mechanism // Eur. J. Immunol. 2008. Vol. 38. P. 1106–1117. doi: 10.1002/ eji.200737821.

5. Gruss H.J. Molecular, structural, and biological characteristics of the tumor necrosis factor ligand superfamily // Int. J. Clin. Lab. Res. 1996. Vol. 26 (3). P. 143–159.

6. Healy F., Rees R.C., Hancock B.W. An assessment of natural cellmediated cytotoxicity in patients with malignant lymphoma // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1985. Vol. 21 (7). P. 775–783.

7. Janjic B.M., Lu G., Pimenov A., Whiteside T.L., Storkus W.J., Vujanovic N.L. Innate direct anticancer effector function of human immature dendritic cells. I. Involvement of an apoptosis-inducing pathway // J. Immunol. 2002. Vol. 168 (4). P. 1823–1830.

8. Jhaver K., De A., Advani S., Nadkarni J. Production of interleukin-1 and tumour necrosis factor in non-Hodgkin’s lymphoma patients // Cancer Immunol. Immunother. 1991. Vol. 34 (2). P. 123–127.

9. Kriegler M., Perez C., DeFay K., Albert I., Lu S.D. A novel form of TNF/cachectin is a cell surface cytotoxic transmembrane protein: ramifications for the complex physiology of TNF // Cell. 1988. Vol. 53 (1). P. 45–53.

10. Le Gall S.M., Maretzky T., Issuree P.D., Niu X.D., Reiss K., Saftig P., Khokha R., Lundell D., Blobel C.P. ADAM17 is regulated by a rapid and reversible mechanism that controls access to its catalytic site // J. Cell Sci. 2010. Vol. 123. P. 3913–3922. doi: 10.1242/jcs.069997.

11. Leplina O., Tyrinova T., Tikhonova M., Shevela E., Stupak V., Mishinov S., Pendyurin I., Sadovoy M., Ostanin A., Chernykh E. Direct Antitumor Activity of Interferon-Induced Dendritic Cells of Healthy Donors and Patients with Primary Brain Tumors // Glioma – Exploring Its Biology and Practical Relevance. NTECH Open Access Publisher. 2011. P. 325–342.

12. Lu G., Janjic B.M., Janjic J., Whiteside T.L., Storkus W.J., Vujanovic N.L. Innate Direct Anticancer Effector Function of Human Immature Dendritic Cells. II. Role of TNF, Lymphotoxin-α1β2, Fas ligand, and TNF-related apoptosis-inducing ligand // J. Immunol. 2002. Vol. 168. P. 1831–1839. doi: 10.4049/jimmunol.168.4.1831.

13. Luettiq B., Decker T., Lohmann-Matthes M.L. Evidence for the existence of two forms of membrane tumor necrosis factor: an integral protein and a molecule attached to its receptor // J. Immunol. 1989. Vol. 143 (12). P. 4034–4038.

14. Mehta B.A., Advani S.H., Nadkarni S.J. Natural killer activity and antibody-dependent cellular cytotoxicity in patients with non-Hodgkin’s lymphoma // Neoplasma. 1988. Vol. 35 (1). P. 61–68.

15. Moreira-Tabaka H., Peluso J., Vonesch J.L., Hentsch D., Kessler P., Reimund J.M., Dumont S., Muller C.D. Unlike for human monocytes after LPS activation, release of TNF-α by THP-1 cells is produced by a TACE catalytically different from constitutive TACE // PLoS ONE. 2012. Vol. 7 (3). e34184. doi:10.1371/journal.pone.0034184.

16. O’Callagha D.J., O’Dea K.P., Takata M., Gordon A.C. Monocyte TACE activity profile during sepsis and systemic inflammatory response syndrome // Intensive Care Medicine Experimental. 2014. Vol. 2 (Suppl. 1). P. 6. doi: 10.1186/2197-425X-2-S1-P6.

17. Sappino A.P., Seelentag W., Pelte M.F., Alberto P., Vassalli P. Tumor necrosis factor/cachectin and lymphotoxin gene expression in lymph nodes from lymphoma patients // Blood. 1990. Vol. 75 (4). P. 958–962.

18. Tyrinova T.V., Leplina O.Y., Mishinov S.V., Tikhonova M.A., Shevela E.Y., Stupak V.V., Pendyurin I.V., Shilov A.G., Alyamkina E.A., Rubtsova N.V., Bogachev S.S., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Cytotoxic activity of ex-vivo generated IFNα-induced monocyte-derived dendritic cells in brain glioma patients // Cell. Immunol. 2013. Vol. 284 (1–2). P. 146–153. doi: 10.1016/j.cellimm.2013.07.013.

19. Vandenabeele P., Declercq W., Beyaert R., Fiers W. Two tumor necrosis factor receptors: structure and function // Trends Cell. Biol. 1995. Vol. 5 (10). P. 392–399.

20. Vanderheyde N., Vandenabeele P., Goldman M., Willems F. Distinct mechanisms are involved in tumoristatic and tumoricidal activities of monocyte-derived dendritic cells // Immunol. Lett. 2004. Vol. 91 (2–3). P. 99–101.