ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ НЕЙРОГЕННОЙ БОЛИ НА ВОЗНИКНОВЕНИЕ И РОСТ САРКОМЫ М1 В ЛЕГКОМ КРЫС ПУТЕМ ИЗМЕНЕНИЯ ЛОКАЛЬНОГО СОДЕРЖАНИЯ ФАКТОРОВ РОСТА

Введение. Влияние хронической нейрогенной боли (ХНБ) на локальное содержание факторов роста в легком и возможность развития в нем злокачественного процесса практически не исследованы.

Целью исследования явилось изучение уровней VEGF, TGF-β, IGF-I, IGF-II, FGF-21 и рецепторов VEGFR2, TGF-βR2 в легких белых беспородных крыс с внутривенным введением саркомы М1 на фоне хронической нейрогенной боли.

Материал и методы. Эксперимент проводили на 28 белых беспородных крысах-самцах массой 200–250 г. Животные были разделены на 4 группы: 1 – ложно оперированные животные (контрольная группа) (n=7); 2 – животные с воспроизведенной хронической нейрогенной болью (n=7); 3 – ложно оперированные животные с внутривенным введением саркомы М1 (n=7); 4 – крысы с внутривенным введением саркомы М1 на фоне хронической нейрогенной боли (n=7). Животных умерщвляли декапитацией, на льду извлекали легкие, получали 10 % цитозольные фракции на 0,1М калий-фосфатном буфере рН 7,4, содержащем 0,1 % Твин-20 и 1 % БСА. Методами иммуноферментного анализа (ИФА) определяли концентрацию VEGFR2, TGF-β, его рецептора TGFβR2, IGF-I, IGF-II (CUSABIO BIOTECH Co., Ltd., Китай) и FGF21 (BioVender, Чехия). Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistica 10.0.

Результаты. Только в группе крыс с ХНБ в легких после внутривенной перевивки саркомы М1 определялись многофокусные опухолевые очаги саркомы. В легких ложно оперированных крыс после перевивки М1 опухолевые очаги не были обнаружены. В ткани легкого при росте М1 под действием ХНБ установлено снижение уровня VEGF-А, но повышение остальных TGFβ, IGF-I, IGF-II и FGF-21. ХНБ прямо или опосредованно повлияла на содержание в легком ряда факторов роста, а также изменила клеточный гомеостаз, сделав возможным возникновение опухоли после перевивки в легкое саркомы М1. 

1. Chen Y., Mathy N.W., Lu H. The role of VEGF in the diagnosis and treatment of malignant pleural effusion in patients with non small cell lung cancer (Review). Mol Med Rep. 2018; 17(6): 8019–30. doi: 10.3892/mmr.2018.8922.

2. Liu Y., Tian P. Progress of Bevacizumab in Malignant Pleural Effusion Caused by Non-small Cell Lung Cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2019 Feb 20; 22(2): 118–124. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2019.02.07.

3. Miyazono K., Katsuno Y., Koinuma D., Ehata S., Morikawa M. Intracellular and extracellular TGF-β signaling in cancer: some recent topics. Front Med. 2018 Aug; 12(4): 387–411. doi: 10.1007/s11684-018-0646-8.

4. Tominaga K., Suzuki H.I. TGF-β Signaling in Cellular Senescence and Aging-Related Pathology. Int J Mol Sci. 2019 Oct 10; 20(20): 5002. doi: 10.3390/ijms20205002.

5. Papageorgis P. Complex Interplay Between Aging and Cancer: Role of TGF-β Signaling. Crit Rev Oncog. 2017; 22(3–4): 313–321. doi: 10.1615/CritRevOncog.2017025134.

6. Zhang Y., Alexander P.B., Wang X.F. TGF-β Family Signaling in the Control of Cell Proliferation and Survival. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017 Apr 3; 9(4): a022145. doi: 10.1101/cshperspect.a022145.

7. Morty R.E., Königshoff M., Eickelberg O. Transforming growth factor-beta signaling across ages: from distorted lung development to chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2009; 6(7): 607–13. doi: 10.1513/pats.200908-087RM.

8. Wang Z., Li W., Guo Q., Wang Y., Ma L., Zhang X. Insulin-Like Growth Factor-1 Signaling in Lung Development and Inflammatory Lung Diseases. Biomed Res Int. 2018 Jun 19; 2018: 6057589. doi: 10.1155/2018/6057589.

9. Shi Y., Wang S., Peng H., Lv Y., Li W., Cheng S., Liu J. Fibroblast Growth Factor 21 Attenuates Vascular Calcification by Alleviating Endoplasmic Reticulum Stress Mediated Apoptosis in Rats. Int J Biol Sci. 2019 Jan 6; 15(1): 138–147. doi: 10.7150/ijbs.28873.

10. Zhang S., Yu D., Wang M., Huang T., Wu H., Zhang Y., Zhang T., Wang W., Yin J., Ren G., Li D. FGF21 attenuates pulmonary fibrogenesis through ameliorating oxidative stress in vivo and in vitro. Biomed Pharmacother. 2018 Jul; 103: 1516–1525. doi: 10.1016/j.biopha.2018.03.100.

11. Кит О.И., Франциянц Е.М., Котиева И.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Бандовкина В.А., Розенко Л.Я., Черярина Н.Д., Погорелова Ю.А. Некоторые механизмы повышения злокачественности меланомы на фоне хронической боли у самок мышей. Российский журнал боли. 2017; 2(53): 14–20.

12. Кит О.И., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Котиева И.М., Шалашная Е.В., Ишонина О.Г. Способ стимуляции хронической болью злокачественного роста в легких крыс. Патент РФ № 2676641. Заявл. 05.04.2018; Опубл. 9.01.2019.

13. Talbot S., Abdulnour R.E., Burkett P.R., Lee S., Cronin S.J., Pascal M.A., Laedermann C., Foster S.L., Tran J.V., Lai N., Chiu I.M., Ghasemlou N., DiBiase M., Roberson D., Von Hehn C., Agac B., Haworth O., Seki H., Penninger J.M., Kuchroo V.K, Bean B.P., Levy B.D., Woolf C.J. Silencing Nociceptor Neurons Reduces Allergic Airway Inflammation. Neuron. 2015 Jul 15; 87(2): 341–54. doi: 10.1016/j.neuron.2015.06.007.

14. Zaccone E.J., Undem B.J. Airway Vagal Neuroplasticity Associated with Respiratory Viral Infections. Lung. 2016; 194(1): 25–9. doi: 10.1007/s00408-015-9832-5.

15. Veiga-Fernandes H., Mucida D. Neuro-Immune Interactions at Barrier Surfaces. Cell. 2016 May 5; 165(4): 801–11. doi: 10.1016/j.cell.2016.04.041.

16. Baral P., Umans B.D., Li L., Wallrapp A., Bist M., Kirschbaum T., Wei Y., Zhou Y., Kuchroo V.K., Burkett P.R., Yipp B.G., Liberles S.D., Chiu I.M. Nociceptor sensory neurons suppress neutrophil and γδ T cell responses in bacterial lung infections and lethal pneumonia. Nat Med. 2018; 24(4): 417–26. doi: 10.1038/nm.4501.

17. Riol-Blanco L., Ordovas-Montanes J., Perro M., Naval E., Thiriot A., Alvarez D., Paust S., Wood J.N., von Andrian U.H. Nociceptive sensory neurons drive interleukin-23-mediated psoriasiform skin inflammation. Nature. 2014 Jun 5; 510(7503): 157–61. doi: 10.1038/nature13199.

18. Kashem S.W., Riedl M.S., Yao C., Honda C.N., Vulchanova L., Kaplan D.H. Nociceptive Sensory Fibers Drive Interleukin-23 Production from CD301b+ Dermal Dendritic Cells and Drive Protective Cutaneous Immunity. Immunity. 2015 Sep 15; 43(3): 515–26. doi: 10.1016/j.immuni.2015.08.016.

19. Barratt S.L., Blythe T., Jarrett C., Ourradi K., Shelley-Fraser G., Day M.J., Qiu Y., Harper S., Maher T.M., Oltean S., Hames T.J., Scotton C.J., Welsh G.I., Bates D.O., Millar A.B. Differential Expression of VEGF-Axxx Isoforms Is Critical for Development of Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Aug 15; 196(4): 479–493. doi: 10.1164/rccm.201603-0568OC.

20. Schliekelman M.J., Taguchi A., Zhu J., Dai X., Rodriguez J., Celiktas M., Zhang Q., Chin A., Wong C.H., Wang H., McFerrin L., Selamat S.A., Yang C., Kroh E.M., Garg K.S., Behrens C., Gazdar A.F., Laird-Offringa I.A., Tewari M., Wistuba I.I., Thiery J.P., Hanash S.M. Molecular portraits of epithelial, mesenchymal, and hybrid States in lung adenocarcinoma and their relevance to survival. Cancer Res. 2015; 75(9): 1789–800. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-2535.

21. Zhu H., Zhang S. Hypoxia inducible factor-1α/vascular endothelial growth factor signaling activation correlates with response to radiotherapy and its inhibition reduces hypoxia-induced angiogenesis in lung cancer. J Cell Biochem. 2018 Sep; 119(9): 7707–7718. doi: 10.1002/jcb.27120.

22. Richeldi L., du Bois R.M., Raghu G., Azuma A., Brown K.K., Costabel U., Cottin V., Flaherty K.R., Hansell D.M., Inoue Y., Kim D.S., Kolb M., Nicholson A.G., Noble P.W., Selman M., Taniguchi H., Brun M., Le Maulf F., Girard M., Stowasser S., Schlenker-Herceg R., Disse B., Collard H.R.; INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014; 370(22): 2071–82. doi: 10.1056/NEJMoa1402584.

23. Kearns M.T., Dalal S., Horstmann S.A., Richens T.R., Tanaka T., Doe J.M., Boe D.M., Voelkel N.F., Taraseviciene-Stewart L., Janssen W.J., Lee C.G., Elias J.A., Bratton D., Tuder R.M., Henson P.M., Vandivier R.W. Vascular endothelial growth factor enhances macrophage clearance of apoptotic cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012 Apr 1; 302(7): L711–8. doi: 10.1152/ajplung.00116.2011.

24. Hulse R.P. Role of VEGF-A in chronic pain. Oncotarget. 2017 Feb 14; 8(7): 10775–776. doi: 10.18632/oncotarget.14615.

25. Афтанас Л.И., Шпагина Л.А., Котова О.С., Шпагин И.С., Кузнецова Г.В., Паначева Л.А., Камнева Н.В., Ерихова С.М. Клеточномолекулярные особенности воспаления и выживаемости больных профессиональной хронической обструктивной болезнью легких в условиях воздействия неорганической пыли. Сибирский научный медицинский журнал. 2018; 38(6): 35–43. doi: 10.15372/SSMJ20180606.

26. Nowacka-Chmielewska M.M., Paul-Samojedny M., BieleckaWajdman A.M., Barski J.J., Obuchowicz E. Alterations in VEGF expression induced by antidepressant drugs in female rats under chronic social stress. Exp Ther Med. 2017 Feb; 13(2): 723–730. doi: 10.3892/etm.2017.4022.

27. Parikh P., Wicher S., Khandalavala K., Pabelick C.M., Britt R.D.Jr., Prakash Y.S. Cellular senescence in the lung across the age spectrum. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2019 May 1; 316(5): L826L842. doi: 10.1152/ajplung.00424.2018.

28. Ackermann M., Stark H.., Neubert L, Schubert S., Borchert P., Linz F., Wagner W.L., Stiller W., Wielpütz M., Hoefer A., Haverich A., Mentzer S.J., Shah H.R., Welte T., Kuehnel M., Jonigk D. Morphomolecular motifs of pulmonary neoangiogenesis in interstitial lung diseases. Eur Respir J. 2020 Mar 12; 55(3): 1900933. doi: 10.1183/13993003.00933- 2019.

29. Shanmugalingam T., Bosco C., Ridley A.J., Van Hemelrijck M. Is there a role for IGF-1 in the development of second primary cancers? Cancer Med. 2016 Nov; 5(11): 3353–3367. doi: 10.1002/cam4.871.

30. Morikawa M., Derynck R., Miyazono K. TGF-β and the TGF-β Family: Context-Dependent Roles in Cell and Tissue Physiology. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016 May 2; 8(5): a021873. doi: 10.1101/cshperspect.a021873.

31. Tirpe A.A., Gulei D., Ciortea S.M., Crivii C., Berindan-Neagoe I. Hypoxia: Overview on Hypoxia-Mediated Mechanisms with a Focus on the Role of HIF Genes. Int J Mol Sci. 2019 Dec 5; 20(24): 6140. doi: 10.3390/ijms20246140.