ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА РОСТА ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ И ЦИТОСТАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ В ЛЕЧЕНИИ ГЛИОБЛАСТОМЫ: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР

Эффективность использования ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (Vascular Endothelial Gowth Factor, VEGF) в терапии глиобластомы за счет достоверного увеличения показателя выживаемости без прогрессирования наглядно продемонстрирована в ряде исследований. Применение анти-VEGF агентов ассоциировано с развитием ряда нежелательных лекарственных реакций (НЛР), среди которых наибольшую распространенность имеют гематологические.

Цель исследования – выполнить систематический обзор, основанный на результатах рандомизированных контролируемых клинических исследований, которые изучают виды и частоту встречаемости гематологических НЛР при использовании анти-VEGF и химиотерапевтических агентов в терапии глиобластомы.

Материал и методы. Выполнен поиск рандомизированных контролируемых клинических исследований в базах данных Pubmed, EMBASE, Cohrane Library и eLibrary, опубликованных в период с января 2008 г. по август 2019 г., касающихся безопасности применения анти-VEGF лекарственных средств в качестве основного/вспомогательного способа лечения пациентов с глиобластомой. Сформированы основные критерии соответствия включения исследований в настоящий систематический обзор.

Результаты. В объединенный анализ данных включены 13 рандомизированных контролируемых клинических исследований. Средняя частота гематологических НЛР при использовании анти-VEGF агентов в качестве монотерапии глиобластомы составила 27,7 %, основными видами НЛР являлись нейтропения и тромбоцитопения. Средняя частота гематологических НЛР при применении цитотостатиков равнялась 48,1 %, при этом чаще всего наблюдались лимфопения и тромбоцитопения. Средняя частота гематологических НЛР при комбинированном использовании анти-VEGF и химиотерапевтических препаратов составила 46,2 %, в основном возникали тромбоцитопения, нейтропения и анемия. При сочетанном применении анти-VEGF, химиотерапевтических препаратов и лучевой терапии гематологических НЛР в среднем возникали в 12,3 % случаев, чаще всего наблюдалась тромбоцитопения тяжелой степени.

Заключение. Применение анти-VEGF препаратов в виде монотерапии глиобластомы ассоциировано с меньшей частотой гематологических НЛР. При этом наиболее безопасным анти-VEGF агентом является бевацизумаб. Наибольшая частота гематологических НЛР характерна для комбинации анти-VEGF и цитостатических препаратов, таких как цедираниб с ломустином и бевацизумаб с карбоплатином. 

1. Porter K.R., McCarthy B.J., Freels S., Kim Y., Davis F.G. Prevalence estimates for primary brain tumors in the United States by age, gender, behavior, and histology. Neuro Oncol. 2010 Jun; 12(6): 520–7. doi: 10.1093/neuonc/nop066.

2. Louis D.N., Perry A., Reifenberger G., von Deimling A., FigarellaBranger D., Cavenee W.K., Ohgaki H., Wiestler O.D., Kleihues P., Ellison D.W. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 2016 Jun; 131(6): 803–20. doi: 10.1007/s00401-016-1545-1.

3. Touat M., Idbaih A., Sanson M., Ligon K.L. Glioblastoma targeted therapy: updated approaches from recent biological insights. Ann Oncol. 2017 Jul 1; 28(7): 1457–1472. doi: 10.1093/annonc/mdx106.

4. Kast R.E., Boockvar J.A., Brüning A., Cappello F., Chang W.W., Cvek B., Dou Q.P., Duenas-Gonzalez A., Efferth T., Focosi D., Ghaffari S.H., Karpel-Massler G., Ketola K., Khoshnevisan A., Keizman D., Magné N., Marosi C., McDonald K., Muñoz M., Paranjpe A., Pourgholami M.H., Sardi I., Sella A., Srivenugopal K.S., Tuccori M., Wang W., Wirtz C.R., Halatsch M.E. A conceptually new treatment approach for relapsed glioblastoma: coordinated undermining of survival paths with nine repurposed drugs (CUSP9) by the International Initiative for Accelerated Improvement of Glioblastoma Care. Oncotarget. 2013 Apr; 4(4): 502–30. doi: 10.18632/oncotarget.969.

5. Winograd E.K., Ciesielski M.J., Fenstermaker R.A. Novel vaccines for glioblastoma: clinical update and perspective. Immunotherapy. 2016 Nov; 8(11): 1293–1308. doi: 10.2217/imt-2016-0059.

6. Wang N., Jain R.K., Batchelor T.T. New Directions in Anti-Angiogenic Therapy for Glioblastoma. Neurotherapeutics. 2017 Apr; 14(2): 321–332. doi: 10.1007/s13311-016-0510-y.

7. Бывальцев В.А., Степанов И.А., Белых Е.Г., Яруллина А.И. Молекулярные аспекты ангиогенеза в глиобластомах головного мозга. Вопросы онкологии. 2017; 1: 19–27.

8. Kim K.J., Li B., Winer J., Armanini M., Gillett N., Phillips H.S., Ferrara N. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo. Nature. 1993 Apr 29; 362(6423): 841–4. doi: 10.1038/362841a0.

9. Ricci-Vitiani L., Pallini R., Biffoni M., Todaro M., Invernici G., Cenci T., Maira G., Parati E.A., Stassi G., Larocca L.M., De Maria R. Tumour vascularization via endothelial differentiation of glioblastoma stem-like cells. Nature. 2010 Dec 9; 468(7325): 824–8. doi: 10.1038/nature09557.

10. Lee C.G., Heijn M., di Tomaso E., Griffon-Etienne G., Ancukiewicz M., Koike C., Park K.R., Ferrara N., Jain R.K., Suit H.D., Boucher Y. Anti-Vascular endothelial growth factor treatment augments tumor radiation response under normoxic or hypoxic conditions. Cancer Res. 2000 Oct 1; 60(19): 5565–70.

11. Ghiaseddin A., Peters K.B. Use of bevacizumab in recurrent glioblastoma. CNS Oncol. 2015; 4(3): 157–69. doi: 10.2217/cns.15.8.

12. Niyazi M., Harter P.N., Hattingen E., Rottler M., von Baumgarten L., Proescholdt M., Belka C., Lauber K., Mittelbronn M. Bevacizumab and radiotherapy for the treatment of glioblastoma: brothers in arms or unholy alliance? Oncotarget. 2016 Jan; 7(3): 2313–28. doi: 10.18632/oncotarget.6320.

13. Batchelor T.T., Mulholland P., Neyns B., Nabors L.B., Campone M., Wick A., Mason W., Mikkelsen T., Phuphanich S., Ashby L.S., Degroot J., Gattamaneni R., Cher L., Rosenthal M., Payer F., Jürgensmeier J.M., Jain R.K., Sorensen A.G., Xu J., Liu Q., van den Bent M. Phase III randomized trial comparing the efficacy of cediranib as monotherapy, and in combination with lomustine, versus lomustine alone in patients with recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 2013 Sep 10; 31(26): 3212–8. doi: 10.1200/JCO.2012.47.2464.

14. Nabors L.B., Fink K.L., Mikkelsen T., Grujicic D., Tarnawski R., Nam D.H., Mazurkiewicz M., Salacz M., Ashby L., Zagonel V., Depenni R., Perry J.R., Hicking C., Picard M., Hegi M.E., Lhermitte B., Reardon D.A. Two cilengitide regimens in combination with standard treatment for patients with newly diagnosed glioblastoma and unmethylated MGMT gene promoter: results of the open-label, controlled, randomized phase II CORE study. Neuro Oncol. 2015 May; 17(5): 708–17. doi: 10.1093/neuonc/nou356.

15. Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., Colman H., Chakravarti A., Pugh S., Won M., Jeraj R., Brown P.D., Jaeckle K.A., Schiff D., Stieber V.W., Brachman D.G., Werner-Wasik M., Tremont-Lukats I.W., Sulman E.P., Aldape K.D., Curran W.J.Jr., Mehta M.P. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014; 370(8): 699–708. doi: 10.1056/NEJMoa1308573.

16. Xiao Q., Yang S., Ding G., Luo M. Anti-vascular endothelial growth factor in glioblastoma: a systematic review and meta-analysis. Neurol Sci. 2018 Dec; 39(12): 2021–2031. doi: 10.1007/s10072-018-3568-y.

17. Schmidinger M. Understanding and managing toxicities of vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitors. EJC Suppl. 2013; 11(2): 172–191. doi: 10.1016/j.ejcsup.2013.07.016.

18. Liberati A., Altman D.G., Tetzlaff J., Mulrow C., Gøtzsche P.C., Ioannidis J.P., Clarke M., Devereaux P.J., Kleijnen J., Moher D. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration. J Clin Epidemiol. 2009 Oct; 62(10): e1–34. doi: 10.1016/j.jclinepi.2009.06.006.

19. Balana C., De Las Penas R., Sepúlveda J.M., Gil-Gil M.J., Luque R., Gallego O., Carrato C., Sanz C., Reynes G., Herrero A., Ramirez J.L., Pérez-Segura P., Berrocal A., Vieitez J.M., Garcia A., VazquezEstevez S., Peralta S., Fernandez I., Henriquez I., Martinez-Garcia M., De la Cruz J.J., Capellades J., Giner P., Villà S. Bevacizumab and temozolo-mide versus temozolomide alone as neoadjuvant treatment in unresected glioblastoma: the GENOM 009 randomized phase II trial. J Neurooncol. 2016 May; 127(3): 569–79. doi: 10.1007/s11060-016-2065-5.

20. Chinot O.L., Wick W., Mason W., Henriksson R., Saran F., Nishikawa R., Carpentier A.F., Hoang-Xuan K., Kavan P., Cernea D., Brandes A.A., Hilton M., Abrey L., Cloughesy T. Bevacizumab plus radiotherapytemozolomide for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014 Feb 20; 370(8): 709–22. doi: 10.1056/NEJMoa1308345.

21. Taal W., Oosterkamp H.M., Walenkamp A.M., Dubbink H.J., Beerepoot L.V., Hanse M.C., Buter J., Honkoop A.H., Boerman D., de Vos F.Y., Dinjens W.N., Enting R.H., Taphoorn M.J., van den Berkmortel F.W., Jansen R.L., Brandsma D., Bromberg J.E., van Heuvel I., Vernhout R.M., van der Holt B., van den Bent M.J. Single-agent bevacizumab or lomustine versus a combination of bevacizumab plus lomustine in patients with recurrent glioblastoma (BELOB trial): a randomised controlled phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014 Aug; 15(9): 943–53. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70314-6.

22. Herrlinger U., Schäfer N., Steinbach J.P., Weyerbrock A., Hau P., Goldbrunner R., Friedrich F., Rohde V., Ringel F., Schlegel U., Sabel M., Ronellenfitsch M.W., Uhl M., Maciaczyk J., Grau S., Schnell O., Hänel M., Krex D., Vajkoczy P., Gerlach R., Kortmann R.D., Mehdorn M., Tüttenberg J., Mayer-Steinacker R., Fietkau R., Brehmer S., Mack F., Stuplich M., Kebir S., Kohnen R., Dunkl E., Leutgeb B., Proescholdt M., Pietsch T., Urbach H., Belka C., Stummer W., Glas M. Bevacizumab Plus Irinotecan Versus Temozolomide in Newly Diagnosed O6-Methylguanine-DNA Methyltransferase Nonmethylated Glioblastoma: The Randomized GLARIUS Trial. J Clin Oncol. 2016 May 10; 34(14): 1611–9. doi: 10.1200/JCO.2015.63.4691.

23. Laack N.N., Galanis E., Anderson S.K., Leinweber C., Buckner J.C., Giannini C., Sarkaria J.N. Randomized, placebo-controlled, phase II study of dasatinib with standard chemo-radiotherapy for newly diagnosed glioblastoma (GBM), NCCTG N0877 (Alliance). J Clin Oncol. 2015; 33(15): 2013–20. doi: 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.2013.

24. Wick W., Gorlia T., Bendszus M., Taphoorn M., Sahm F., Harting I., Brandes A.A., Taal W., Domont J., Idbaih A., Campone M., Clement P.M., Stupp R., Fabbro M., Le Rhun E., Dubois F., Weller M., von Deimling A., Golfinopoulos V., Bromberg J.C., Platten M., Klein M., van den Bent M.J. Lomustine and Bevacizumab in Progressive Glioblastoma. N Engl J Med. 2017; 377(20): 1954–63. doi: 10.1056/NEJMoa1707358.

25. Duerinck J., Du Four S., Vandervorst F., D’Haene N., Le Mercier M., Michotte A., Van Binst A.M., Everaert H., Salmon I., Bouttens F., Verschaeve V., Neyns B. Randomized phase II study of axitinib versus physicians best alternative choice of therapy in patients with recurrent glioblastoma. J Neurooncol. 2016 May; 128(1): 147–155. doi: 10.1007/s11060-016-2092-2.

26. Friedman H.S., Prados M.D., Wen P.Y., Mikkelsen T., Schiff D., Abrey L.E., Yung W.K., Paleologos N., Nicholas M.K., Jensen R., Vredenburgh J., Huang J., Zheng M., Cloughesy T. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 2009 Oct 1; 27(28): 4733–40. doi: 10.1200/JCO.2008.19.8721.

27. Field K.M., Simes J., Nowak A.K., Cher L., Wheeler H., Hovey E.J., Brown C.S., Barnes E.H., Sawkins K., Livingstone A., Freilich R., Phal P.M., Fitt G.; CABARET/COGNO investigators, Rosenthal M.A. Randomized phase 2 study of carboplatin and bevacizumab in recurrent glioblastoma. Neuro Oncol. 2015 Nov; 17(11): 1504–13. doi: 10.1093/neuonc/nov104.

28. Cloughesy T., Finocchiaro G., Belda-Iniesta C., Recht L., Brandes A.A., Pineda E., Mikkelsen T., Chinot O.L., Balana C., Macdonald D.R., Westphal M., Hopkins K., Weller M., Bais C., Sandmann T., Bruey J.M., Koeppen H., Liu B., Verret W., Phan S.C., Shames D.S. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Phase II Study of Onartuzumab Plus Bevacizumab Versus Placebo Plus Bevacizumab in Patients With Recurrent Glioblastoma: Efficacy, Safety, and Hepatocyte Growth Factor and O6-Methylguanine-DNA Methyltransferase Biomarker Analyses. J Clin Oncol. 2017; 35(3): 343–51. doi: 10.1200/JCO.2015.64.7685.

29. Meadows K.L., Hurwitz H.I. Anti-VEGF therapies in the clinic. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012; 2(10): a006577. doi: 10.1101/cshperspect.a006577.

30. Houk B.E., Bello C.L., Poland B. Relationship between exposure to sunitinib and efficacy and tolerability endpoints in patients with cancer: results of a pharmacokinetic/pharmacodynamic meta-analysis. Cancer Chemother Pharmacol. 2010; 66: 357–371. doi: 10.1007/s00280-009- 1170-y.

31. Brandt J., Briddell R.A., Srour E.F., Leemhuis T.B., Hoffman R. Role of c-kit ligand in the expansion of human hematopoietic progenitor cells. Blood. 1992; 79: 634–641.

32. Gerber H.P., Malik A.K., Solar G.P. VEGF regulates haematopoietic stem cell survival by an internal autocrine loop mechanism. Nature. 2002; 417: 954–958. doi: 10.1038/nature00821.

33. Gabrilovich D., Ishida T., Oyama T. Vascular endothelial growth factor inhibits the development of dendritic cells and dramatically affects the differentiation of multiple hematopoietic lineages in vivo. Blood. 1998; 92: 4150–4166.

34. Mendel D.B., Laird A.D., Xin X. In vivo antitumor activity of SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptors: determination of a pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship. Clin Cancer Res. 2003; 9: 327–337.

35. Kapiteijn E., Brand A., Kroep J., Gelderblom H. Sunitinib induced hypertension, thrombotic microangiopathy and reversible posterior leukencephalopathy syndrome. Ann Oncol. 2007; 18: 1745–1747. doi: 10.1093/annonc/mdm454.

36. Trinkaus M., Trudeau M., Callum J. Drug-induced immune thrombocytopenic purpura secondary to sunitinib. Curr Oncol. 2008; 15(3): 152–154. doi:10.3747/co.v15i3.233.

37. Hart M.G., Garside R., Rogers G., Stein K., Grant R. Temozolomide for high grade glioma. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 2013(4): CD007415. doi: 10.1002/14651858.CD007415.pub2.

38. Brandes A.A., Carpentier A.F., Kesari S., Sepulveda-Sanchez J.M., Wheeler H.R., Chinot O., Cher L., Steinbach J.P., Capper D., Specenier P., Rodon J., Cleverly A., Smith C., Gueorguieva I., Miles C., Guba S.C., Desaiah D., Lahn M.M., Wick W. A Phase II randomized study of galunisertib monotherapy or galunisertib plus lomustine compared with lomustine monotherapy in patients with recurrent glioblastoma. Neuro Oncol. 2016; 18(8): 1146–56. doi: 10.1093/neuonc/now009.

39. de Groot J.F., Gilbert M.R., Aldape K., Hess K.R., Hanna T.A., Ictech S., Groves M.D., Conrad C., Colman H., Puduvalli V.K., Levin V., Yung W.K. Phase II study of carboplatin and erlotinib (Tarceva, OSI-774) in patients with recurrent glioblastoma. J Neurooncol. 2008; 90(1): 89–97. doi: 10.1007/s11060-008-9637-y.

40. de Man F.M., Goey A.K.L., van Schaik R.H.N., Mathijssen R.H.J., Bins S. Individualization of Irinotecan Treatment: A Review of Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Pharmacogenetics. Clin Pharmacokinet. 2018; 57(10): 1229–54. doi: 10.1007/s40262-018-0644-7.

41. Yoo C., Kim J.E., Lee J.L. The efficacy and safety of sunitinib in korean patients with advanced renal cell carcinoma: high incidence of toxicity leads to frequent dose reduction. Jpn J Clin Oncol. 2010; 40: 980–5. doi: 10.1093/jjco/hyq073.

42. Schmidinger M., Bellmunt J. Plethora of agents, plethora of targets, plethora of side effects in metastatic renal cell carcinoma. Cancer Treat Rev. 2010; 36: 416–424. doi: 10.1016/j.ctrv.2010.01.003.

43. Schmidinger M., Arnold D., Szczylik C., Wagstaff J., Ravaud A. Optimizing the use of sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: an update from clinical practice. Cancer Invest. 2010; 28: 856–864. doi: 10.3109/07357901003631080.