ВЗАИМОСВЯЗЬ NKT-КЛЕТОК И АКТИВИРОВАННЫХ CD25⁺ ЛИМФОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ С ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬЮ БЕЗРЕЦИДИВНОЙ И ОБЩЕЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ БОЛЬНЫХ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Введение. Ранее мы обнаружили, что снижение количества NKT-клеток и активированных CD 25+ лимфоцитов периферической крови до начала неоадъювантной химиотерапии ассоциировалось с повышением вероятности прогрессирования заболевания у больных трижды негативным раком молочной железы II и III стадии.

Цель исследования – изучение взаимосвязи исходного количества NKT- и CD 25+ лимфоцитов периферической крови с безрецидивной и общей выживаемостью больных трижды негативным раком молочной железы, получивших неоадъювантную  химиотерапию цисплатином и паклитакселом и последующее оперативное лечение.

Материал и методы. В исследование были включены больные трижды негативным раком молочной железы II и III стадии. Период наблюдения составил 36 и 66,9 мес. До начала лечения определяли процент CD 3+CD 16+CD 56+ (NKT)- и CD 25+- лимфоцитов периферической крови методом проточной цитометрии. Статистический анализ данных 
проводили с использованием пакета статистических программ «Статистика 7». Для определения взаимосвязи иммунологических показателей с безрецидивной и общей выживаемостью больных трижды негативным раком молочной железы использовался метод Каплана–Мейера.

Результаты. Сниженный до начала лечения по сравнению с контролем процент NKT-клеток периферической крови ассоциировался с уменьшением трехлетней безрецидивной выживаемости больных [Me – 20,1 (0,533 и 39,7) мес] по сравнению с больными, у которых процент этих клеток был выше, чем в контроле (Me не достигнута). Статистически значимых различий в трехлетней общей выживаемости между данными группами пациенток не наблюдалось. Исходно сниженное по сравнению с контролем  количество CD 25+ лимфоцитов ассоциировалось как с уменьшением безрецидивной, так и общей выживаемости, по сравнению с больными, у которых количество этих клеток до лечения было выше нормы. Различие в продолжительности безрецидивной и общей выживаемости было еще более выражено при сравнении группы пациенток, у которых одновременно было повышено исходное количество и NKT- и CD 25+ клеток, с больными, у которых оба показателя были ниже нормы.

Заключение. Исходное (до начала химиотерапии) количество NKT-клеток и  активированных CD 25+ лимфоцитов периферической крови, вероятно, может являться предиктивным фактором у больных трижды негативным раком молочной железы, получавших неоадъювантную химиотерапию цисплатином и паклитакселом. 

1. Rivenbark A.G., O'Connor S.M., Coleman W.B. Molecular and cellular heterogeneity in breast cancer: challenges for personalized medicine. Am J Pathol. 2013 Oct; 183(4): 1113–1124. doi: 10.1016/j.ajpath.2013.08.002.

2. Teng M.W., Galon J., Fridman W.H., Smyth M.J. From mice to humans: developments in cancer immunoediting. J Clin Invest. 2015; 125(9): 3338–46. doi: 10.1172/JCI80004.

3. Finn O.J. A Believer’s Overview of Cancer Immunosurveillance and Immunotherapy. J Immunol. 2018 Jan 15; 200(2): 385–91. doi: 10.4049/jimmunol.1701302.

4. Huang Y., Ma C., Zhang Q., Ye J., Wang F., Zhang Y., Hunborg P., Varvares M.A., Hoft D.F., Hsueh E.C., Peng G. CD4+ and CD8+ T cells have opposing roles in breast cancer progression and outcome. Oncotarget. 2015 Jul 10; 6(19): 17462–78. doi: 10.18632/oncotarget.3958.

5. Standish L.J., Sweet E.S., Novack J., Wenner C.A., Bridge C., Nelson A., Martzen M., Torkelson C. Breast cancer and the immune system. J Soc Integr Oncol. 2008 Fall; 6(4): 158–68.

6. Péguillet I., Milder M., Louis D., Vincent-Salomon A., Dorval T., Piperno-Neumann S., Scholl S.M., Lantz O. High numbers of differentiated effector CD4 T cells are found in patients with cancer and correlate with clinical response after neoadjuvant therapy of breast cancer. Cancer Res. 2014 Apr 15; 74(8): 2204–16. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-2269.

7. Rühle P.F., Fietkau R., Gaipl U.S., Frey B. Development of a Modular Assay for Detailed Immunophenotyping of Peripheral Human Whole Blood Samples by Multicolor Flow Cytometry. Int J Mol Sci. 2016 Aug 11; 17(8): 1316. doi: 10.3390/ijms17081316.

8. Wu J., Waxman D.J. Immunogenic chemotherapy: Dose and schedule dependence and combination with immunotherapy. Cancer Lett. 2018 Apr 10; 419: 210–221. doi: 10.1016/j.canlet.2018.01.050.

9. Haikerwal S.J., Hagekyriakou J., MacManus M., Martin O.A., Haynes N.M. Building immunity to cancer with radiation therapy. Cancer Lett. 2015 Nov 28; 368(2): 198–208. doi: 10.1016/j.canlet.2015.01.009.

10. Burugu S., Asleh-Aburaya K., Nielsen T.O. Immune infiltrates in the breast cancer microenvironment: detection, characterization and clinical implication. Breast Cancer. 2017 Jan; 24(1): 3–15. doi: 10.1007/s12282-016-0698-z.

11. Черткова А.И., Славина Е.Г., Шоуа Э.К., Жукова Л.Г., Окружнова М.А., Нуртдинова В.А., Борунова А.А., Джгамадзе Н.Т., Кадагидзе З.Г. Основные параметры клеточного иммунитета у больных раком молочной железы с тройным негативным фенотипом. Cвязь с эффективностью химиотерапии. Медицинская иммунология. 2018; 20(5): 667–680.

12. Bae E.A., Seo H., Kim I.K., Jeon I., Kang C.Y. Roles of NKT cells in cancer immunotherapy. Arch Pharm Res. 2019 Jul; 42(7): 543–548. doi: 10.1007/s12272-019-01139-8.

13. Giaccone G., Punt C.J., Ando Y., Ruijter R., Nishi N., Peters M., von Blomberg B.M., Scheper R.J., van der Vliet H.J., van den Eertwegh A.J., Roelvink M., Beijnen J., Zwierzina H., Pinedo H.M. A phase I study of the natural killer T-cell ligand alpha-galactosylceramide (KRN7000) in patients with solid tumors. Clin Cancer Res. 2002 Dec; 8(12): 3702–9.

14. Molling J.W., Langius J.A., Langendijk J.A., Leemans C.R., Bontkes H.J., van der Vliet H.J., von Blomberg B.M., Scheper R.J., van den Eertwegh A.J. Low levels of circulating invariant natural killer T cells predict poor clinical outcome in patients with head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol. 2007 Mar 1; 25(7): 862–8. doi: 10.1200/JCO.2006.08.5787.

15. Casorati G., de Lalla C., Dellabona P. Invariant natural killer T cells reconstitution and the control of leukemia relapse in pediatric haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Oncoimmunology. 2012 May 1; 1(3): 355–357. doi: 10.4161/onci.18399.

16. Benczik M., Gaffen S.L. The interleukin (IL)-2 family cytokines: survival and proliferation signaling pathways in T lymphocytes. Immunol Invest. 2004 May; 33(2): 109–42. doi: 10.1081/imm-120030732.

17. Ellery J.M., Nicholls P.J. Possible mechanism for the alpha subunit of the interleukin-2 receptor (CD25) to influence interleukin-2 receptor signal transduction. Immunol Cell Biol. 2002 Aug; 80(4): 351–7. doi: 10.1046/j.1440-1711.2002.01097.x.