ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА REDD1 ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

Глюкокортикоиды (GC ) являются неотъемлемым компонентом терапии лейкозов и лимфом на протяжении нескольких десятков лет. Их специфическое цитотоксическое действие на трансформированные лимфобласты обусловливает применение данных препаратов как при индукции ремиссии, так и в ходе дальнейшего лечения. Однако одной из проблем, осложняющих длительное применение GC , является развитие атрофических и метаболических побочных эффектов, а также резистентности. Биологические эффекты GC реализуются посредством активации глюкокортикоидного рецептора (GR) по двум механизмам: трансрепрессии (TR), обусловливающей терапевтическое действие GC , и трансактивации (TA ), опосредующей развитие побочных эффектов. В частности, с индукцией трансактивации связано увеличение экспрессии GC -зависимого гена REDD1, ассоциированного с GC -индуцированной атрофией кожного покрова, мышечной и костной ткани. В связи с этим актуальным является поиск потенциальных ингибиторов экспрессии REDD1 и изучение их эффектов в комбинации с GC на моделях лейкозов и лимфом. Ранее нами с помощью биоинформатического анализа был отобран ряд препаратов класса модуляторов сигнального пути PI 3K/Akt/mTO R. Данные лекарственные средства оказались эффективными ингибиторами экспрессии гена REDD1, модулировали активность GR, усиливая трансрепрессию, а также предотвращали развитие GC -индуцированных побочных эффектов у мышей. В представленной работе изучены эффекты потенциальных ингибиторов экспрессии REDD1, соединений других фармакологических групп, эметина и CGP -60474 на клетки лейкозов и лимфом совместно с GC . Было отмечено противоопухолевое действие соединений in vitro, снижение экспрессии генов, ассоциированных с TA , и усиление TR. В связи с этим дальнейшее изучение противоопухолевых эффектов ингибиторов экспрессии REDD1 эметина и CGP -60474 является перспективным направлением исследований.

1. Barnes P.J., Adcock I.M. Glucocorticoid resistance in inflammatory diseases. Lancet. 2009 May; 373(9678): 1905–17. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60326-3.

2. Baida G., Bhalla P., Kirsanov K., Lesovaya E., Yakubovskaya M., Yuen K., Guo S., Lavker R.M., Readhead B., Dudley J.T., Budunova I. REDD1 functions at the crossroads between the therapeutic and adverse effects of topical glucocorticoids. EMBO Mol Med. 2015 Jan; 7(1): 42–58. doi: 10.15252/emmm.201404601.

3. Miller W.L., Auchus R.J. The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders. Endocr Rev. 2011; 32(1): 81–151. doi: 10.1210/er.2010-0013.

4. De Bosscher K., Beck I.M., Haegeman G. Classic glucocorticoids versus non-steroidal glucocorticoid receptor modulators: survival of the fittest regulator of the immune system? Brain Behav Immun. 2010 Oct; 24(7): 1035–42. doi: 10.1016/j.bbi.2010.06.010.

5. Lim H.W., Uhlenhaut N.H., Rauch A., Weiner J., Hübner S., Hübner N., Won K.J., Lazar M.A., Tuckermann J., Steger D.J. Genomic redistribution of GR monomers and dimers mediates transcriptional response to exogenous glucocorticoid in vivo. Genome Res. 2015 Jun; 25(6): 836–44. doi: 10.1101/gr.188581.114.

6. Sofer A., Lei K., Johannessen C.M., Ellisen L.W. Regulation of mTOR and cell growth in response to energy stress by REDD1. Mol Cell Biol. 2005 Jul; 25(14): 5834–45. doi: 10.1128/MCB.25.14.5834-5845.2005.

7. Lesovaya E., Agarwal S., Readhead B., Vinokour E., Baida G., Bhalla P., Kirsanov K., Yakubovskaya M., Platanias L.C., Dudley J.T., Budunova I. Rapamycin Modulates Glucocorticoid Receptor Function, Blocks Atrophogene REDD1, and Protects Skin from Steroid Atrophy. J Invest Dermatol. 2018 Sep; 138(9): 1935–1944. doi: 10.1016/j.jid.2018.02.045.

8. Agarwal S., Mirzoeva S., Readhead B., Dudley J.T., Budunova I. PI3K inhibitors protect against glucocorticoid-induced skin atrophy. EBioMedicine. 2019 Mar; 41: 526– 537. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.01.055.

9. Савинкова А.В., Жидкова Е.М., Тилова Л.Р., Лаврова М.Д., Лылова Е.С., Кузин К.А., Портянникова А.Ю., Максимова В.П., Холодова А.В., Власова О.А., Фетисов Т.И., Кирсанов К.И., Белицкий Г.А., Якубовская М.Г., Лесовая Е.А. Варианты и перспективы перепрофилирования лекарственных препаратов для использования в терапии онкологических заболеваний. Сибирский онкологический журнал. 2018; 17(3): 77–87. doi: 10.21294/1814-4861-2018-17-3-77-87.

10. Lamb J., Crawford E.D., Peck D., Modell J.W., Blat I.C., Wrobel M.J., Lerner J., Brunet J.P., Subramanian A., Ross K.N., Reich M., Hieronymus H., Wei G., Armstrong S.A., Haggarty S.J., Clemons P.A., Wei R., Carr S.A., Lander E.S., Golub T.R. The Connectivity Map: using gene-expression signatures to connect small molecules, genes, and disease. Science. 2006 Sep; 313(5795): 1929–35. doi: 10.1126/science.1132939.

11. Akinboye E.S., Rosen M.D., Bakare O., Denmeade S.R. Anticancer activities of emetine prodrugs that are proteolytically activated by the prostate specific antigen (PSA) and evaluation of in vivo toxicity of emetine derivatives. Bioorg Med Chem. 2017 Dec 15; 25(24): 6707–17. doi: 10.1016/j.bmc.2017.11.015.

12. Akinboye E.S., Bakare O. Biological activities of emetine. The Open Nat Prod J. 2011; 4: 8–15. doi: 10.2174/1874848101104010008.

13. Boon-Unge K., Yu Q., Zou T., Zhou A., Govitrapong P., Zhou J. Emetine regulates the alternative splicing of Bcl-x through a protein phosphatase 1-dependent mechanism. Chem Biol. 2007 Dec; 14(12): 1386–92. doi: 10.1016/j.chembiol.2007.11.004.

14. Nomura T., Kutchan T.M. Three new O-methyltransferases are sufficient for all O-methylation reactions of ipecac alkaloid biosynthesis in root culture of Psychotria ipecacuanha. J Biol Chem. 2010 Mar 5; 285(10): 7722–38. doi: 10.1074/jbc.M109.086157.

15. Белицкий Г.А., Кирсанов К.И., Лесовая Е.А., Якубовская М.Г. Механизмы антиканцерогенного действия флавоноидов. Успехи молекулярной онкологии. 2014; 1(1): 56–68. doi: 10.17650/2313-805X.2014.1.1.56-68.

16. Möller M., Herzer K., Wenger T., Herr I., Wink M. The alkaloid emetine as a promising agent for the induction and enhancement of drug-induced apoptosis in leukemia cells. Oncol Rep. 2007 Sep; 18(3): 737–44.

17. Street E.W. Cyclophosphamide plus emetine in lung cancer. Lancet. 1972 Aug 19; 2(7773): 381–2. doi: 10.1016/s0140-6736(72)91771-0.

18. Meyuhas O. Ribosomal Protein S6 Phosphorylation: Four Decades of Research. Int Rev Cell Mol Biol. 2015; 320: 41–73. doi: 10.1016/bs.ircmb.2015.07.006.