Preview

Сибирский онкологический журнал

Расширенный поиск

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ОТДАЛЕННЫХ ПОСЛЕДСТВИЙ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЦИТОСТАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА ЖЕНСКУЮ РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПУТИ ИХ СНИЖЕНИЯ

https://doi.org/10.21294/1814-4861-2021-20-1-87-96

Полный текст:

Аннотация

Цель исследования – сравнительная экспериментальная оценка отдаленных токсических эффектов цитостатических препаратов (эпирубицин, этопозид, платидиам, карбоплатин, паклитаксел) на женскую репродуктивную функцию и поиск фармакологических путей их снижения.

Материал и методы. Эксперименты проведены на 200 аутбредных крысах-самках сток Вистар, возраст 2,5 мес. Противоопухолевые препараты вводили однократно, внутривенно в максимально переносимой дозе. Оценка репродуктивного статуса проводилась через 90 и 180 сут после введения цитостатиков. Коррекцию овариотоксичности цитостатических препаратов осуществляли использованием препарата рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (рчГ-КСФ) и экстракта шлемника байкальского (Scutellariae baicalensis). Определялись способность крыс-самок к спариванию и зачатию, пре- и постимплантационная смертность плодов. Овариальный резерв оценивался с помощью морфологического анализа яичников с использованием количественной оценки структурных повреждений. Концентрацию антимюллерова гормона в крови крыс-самок, получавших этопозид и рчГ-КСФ, оценивали с помощью иммуноферментного анализа (ИФА, elisa, cloud-clone corp. Wuhan). Статистическую обработку полученных экспериментальных данных проводили с использованием u-критерия Манна – Уитни и углового преобразования Фишера.

Результаты. Установлено, что способность животных к спариванию и зачатию сохраняется, однако выявляются признаки раннего истощения овариального резерва и снижение репродуктивного потенциала. Степень риска наступления ранней менопаузы повышена в большей степени после использования эпирубицина, этопозида и  паклитаксела, в меньшей степени – платидиама и карбоплатина. Репродуктивный потенциал животных сокращен из-за высокой эмбриональной гибели. Наиболее токсичными в этом плане оказались платиносодержащие препараты. Эффективным средством сохранения овариального резерва от цитостатического воздействия является  рчГ-КСФ. Использование экстракта шлемника байкальского повышает репродуктивный потенциал животных за счет снижения показателей эмбриональной гибели.

Об авторах

Т. Г. Боровская
Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук
Россия

доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией фармакологии репродуктивной системы

Researcher ID (WOS): I-9421-2017. Author ID (Scopus): 6602710212

Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3



В. Е. Гольдберг
Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук
Россия

доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной и лечебной работе, заведующий отделением химиотерапии

SPIN-код: 7587-0560. Researcher ID (WOS): C-8911-2012. Author ID (Scopus): 54420064600

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5



М. Е. Полуэктова
Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук
Россия

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории фармакологии
репродуктивной системы

Researcher ID (WOS): J-1748-2017. Author ID (Scopus): 6506366642

Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3



А. В. Вычужанина
Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук
Россия

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории фармакологии
репродуктивной системы

Researcher ID (WOS): J-1763-2017. Author ID (Scopus): 54400640200

Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3



Ю. А. Щемерова
Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук
Россия

кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории фармакологии репродуктивной системы

Researcher ID (WOS): D-1212-2018. Author ID (Scopus): 9842887800

Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3



В. А. Григорьева
Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук
Россия

младший научный сотрудник лаборатории фармакологии репродуктивной системы

Researcher ID (WOS): J-2316-2017. Author ID (Scopus): 157649622003

Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3



А. А. Лигачева
Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук
Россия

кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории иммунофармакологии

Researcher ID (WOS): P-6962-2014. ORCID: 0000-0002-3337-151. Author ID (Scopus): 25653816900

Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3



Е. А. Бохан
Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук
Россия

младший научный сотрудник лаборатории фармакологии репродуктивной системы

SPIN-код: 5289-8079

Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3



Список литературы

1. Bedoschi G.M., Navarro P.A., Oktay K.H. Novel insights into the pathophysiology of chemotherapy-induced damage to the ovary. Panminerva Med. 2019 Mar; 61(1): 68–75. doi: 10.23736/S0031-0808.18.03494-8.

2. Spears N., Lopes F., Stefansdottir A., Rossi V., De Felici M., Anderson R.A., Klinger F.G. Ovarian damage from chemotherapy and current approaches to its protection. Hum Reprod Update. 2019; 25(6): 673–693. doi: 10.1093/humupd/dmz027.

3. Winship A.L., Stringer J.M., Liew S.H., Hutt K.J. The importance of DNA repair for maintaining oocyte quality in response to anti-cancer treatments, environmental toxins and maternal ageing. Hum Reprod Update. 2018 Mar 1; 24(2): 119–134. doi: 10.1093/humupd/dmy002.

4. Yuksel A., Bildik G., Senbabaoglu F., Akin N., Arvas M., Unal F., Kilic Y., Karanfil I., Eryılmaz B., Yilmaz P., Ozkanbaş C., Taskiran C., Aksoy S., Guzel Y., Balaban B., Ince U., Iwase A., Urman B., Oktem O. The magnitude of gonadotoxicity of chemotherapy drugs on ovarian follicles and granulosa cells varies depending upon the category of the drugs and the type of granulosa cells. Hum Reprod. 2015 Dec; 30(12): 2926–35. doi: 10.1093/humrep/dev256.

5. Poorvu P.D., Frazier A.L., Feraco A.M., Manley P.E., Ginsburg E.S., Laufer M.R., LaCasce A.S., Diller L.R., Partridge A.H. Cancer TreatmentRelated Infertility: A Critical Review of the Evidence. JNCI Cancer Spectr. 2019 Apr 9; 3(1): pkz008. doi: 10.1093/jncics/pkz008.

6. Garcia-Rodriguez A., Gosalvez J., Ashok A., Roy R., Johnston S.D. DNA Damage and Repair in Human Reproductive Cells. Int J Mol Sci. 2019; 20(1): 31. doi: 10.3390/ijms20010031.

7. Дурнев А.Д., Смольникова Н.М., Скосырева А.М., Шреде О.В., Гуськова Т.А., Верстакова О.Л., Сюбаев Р.Д. Методические рекомендации по изучению репродуктивной токсичности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М., 2013. С. 80–93.

8. Kim H.A., Choi J., Park C.S., Seong M.K., Hong S.E., Kim J.S., Park I.C., Lee J.K., Noh W.C.; The ASTRRA trial investigators. Postchemotherapy serum anti-Müllerian hormone level predicts ovarian function recovery. Endocr Connect. 2018 Aug 1; 7(8): 949–956. doi: 10.1530/EC-18-0180.

9. Roness H., Kalich-Philosoph L., Meirow D. Prevention of chemotherapy-induced ovarian damage: possible roles for hormonal and non-hormonal attenuating agents. Hum Reprod Update. 2014 Sep-Oct; 20(5): 759–74. doi: 10.1093/humupd/dmu019.

10. Nguyen Q.N., Zerafa N., Liew S.H., Morgan F.H., Strasser A., Scott C.L., Findlay J.K., Hickey M., Hutt K.J. Loss of PUMA protects the ovarian reserve during DNA-damaging chemotherapy and preserves fertility. Cell Death Dis. 2018 May 23; 9(6): 618. doi: 10.1038/s41419-018-0633-7.

11. Marullo R., Werner E., Degtyareva N., Moore B., Altavilla G., Ramalingam S.S., Doetsch P.W. Cisplatin induces a mitochondrial-ROS response that contributes to cytotoxicity depending on mitochondrial redox status and bioenergetic functions. PLoS One. 2013 Nov 19; 8(11): e81162. doi: 10.1371/journal.pone.0081162.

12. Kim Y.Y., Kim W.O., Liu H.C., Rosenwaks Z., Kim J.W., Ku S.Y. Effects of paclitaxel and cisplatin on in vitro ovarian follicle development. Arch Med Sci. 2019 Oct; 15(6): 15101519. doi: 10.5114/aoms.2019.81730.

13. Stefansdottir A., Johnston Z.C., Powles-Glover N., Anderson R.A., Adams I.R., Spears N. Etoposide damages female germ cells in the developing ovary. BMC Cancer. 2016 Aug 11; 16(1): 482. doi: 10.1186/s12885-016-2505-9.

14. Смирнова А.Д., Зыряева Н.А., Аншина М.Б. Возрастные изменения и риск хромосомных аномалий в ооцитах человека. Проблемы репродукции. 2019; (2): 16– 26.

15. Mikuła-Pietrasik J., Witucka A., Pakuła M., Uruski P., BegierKrasińska B., Niklas A., Tykarski A., Książek K. Comprehensive review on how platinum- and taxane-based chemotherapy of ovarian cancer affects biology of normal cells. Cell Mol Life Sci. 2019; 76(4): 681–697. doi: 10.1007/s00018-018-2954-1.

16. Cocetta V., Ragazzi E., Montopoli M. Mitochondrial Involvement in Cisplatin Resistance. Int J Mol Sci. 2019; 20(14): 3384. doi: 10.3390/ijms20143384.

17. Eftekhar M., Naghshineh E., Khani P. Role of granulocyte colonystimulating factor in human reproduction. J Res Med Sci. 2018; 23: 7. doi: 10.4103/jrms.JRMS_628_17.

18. Zhai S.Z., Guo H.D., Li S.Q., Zhao X.S., Wang Y., Xu L.P., Liu K.Y., Huang X.J., Chang Y.J. Effects of Granulocyte Colony-Stimulating Factor on Proliferation and Apoptosis of B Cells in Bone Marrow of Healthy Donors. Transplant Proc. 2020; 52(1): 345–352. doi: 10.1016/j.transproceed.2019.11.004.

19. Hao X., Anastácio A., Liu K., Rodriguez-Wallberg K.A. Ovarian Follicle Depletion Induced by Chemotherapy and the Investigational Stages of Potential Fertility-Protective Treatments-A Review. Int J Mol Sci. 2019 Sep 23; 20(19): 4720. doi: 10.3390/ijms20194720.

20. Гольдберг Е.Д., Разина Т.Г., Зуева Е.П., Амосова Е.Н., Крылова С.Г., Гольдберг В.Е. Растения в комплексной терапии опухолей. М., 2008. 232 c.

21. Неупокоева О.В., Воронова О.Л., Чурин А..А., Шилова И.В., Кузовкина И.Н. Коррекция цитогенетических эффектов паклитаксела и цисплатина экстрактом корней шлемника байкальского. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013; 76(12): 24–27.

22. Потапова А.А., Доркина Е.Г., Сергеева Е.О., Саджая Л.А. Влияние сухого экстракта из корней Шлемника Байкальского (Scutellaria Baicalensis Georgi) на развитие окислительного стресса, вызванного циклофосфаном. Современные проблемы науки и образования. 2013; (6).


Для цитирования:


Боровская Т.Г., Гольдберг В.Е., Полуэктова М.Е., Вычужанина А.В., Щемерова Ю.А., Григорьева В.А., Лигачева А.А., Бохан Е.А. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ОТДАЛЕННЫХ ПОСЛЕДСТВИЙ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЦИТОСТАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА ЖЕНСКУЮ РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПУТИ ИХ СНИЖЕНИЯ. Сибирский онкологический журнал. 2021;20(1):87-96. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2021-20-1-87-96

For citation:


Borovskaya T.G., Goldberg V.E., Poluektova M.E., Vychuzhanina A.V., Shchemerovа Yu.A., Grigoreva V.A., Ligacheva A.A., Bokhan E.A. EXPERIMENTAL EVALUATION OF LONG-TERM ADVERSE SIDE EFFECTS OF CYTOSTATIC DRUGS ON FEMALE REPRODUCTIVE FUNCTION AND PHARMACOLOGICAL WAYS TO REDUCE THEM. Siberian journal of oncology. 2021;20(1):87-96. (In Russ.) https://doi.org/10.21294/1814-4861-2021-20-1-87-96

Просмотров: 410


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1814-4861 (Print)
ISSN 2312-3168 (Online)