ОПЫТ ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА РЕФРАКТЕРНОГО ТЕЧЕНИЯ

Актуальность. Использование современных программ индукционной химиотерапии при первичной лимфоме Ходжкина позволяет достичь высоких долгосрочных результатов даже у пациентов с исходно неблагоприятным прогнозом. При этом токсичность лечения достаточно высока. Несмотря на эффективность химиотерапии, частота рецидивов и  резистентных форм варьирует от 20 до 30 %. Достижение длительных ремиссий заболевания у части этих пациентов даже с помощью интенсивных режимов химиотерапии, включая высокодозную химиотерапию, крайне затруднительно.

Описание клинического случая. Представлен опыт лечения лимфомы Ходжкина у молодой пациентки с распространенной стадией заболевания. В дебюте заболевания определялись симптомы интоксикации и неблагоприятные факторы риска: массивное  образование в средостении, повышенное СОЭ, инфильтрация мягких тканей, плевры, перикарда, множественное поражение обоих легких, поражение более 3 областей лимфатических коллекторов. С учетом всех данных прогноз заболевания был  крайне неблагоприятным с низкой вероятностью достижения ремиссии и высоким  риском раннего прогрессирования. Использование индукционной химиотерапии по интенсифицированной программе «eacopp-14» позволило достичь кратковременной частичной ремиссии. В связи с крайне тяжелой переносимостью лечения и в то же  время с учетом достижения частичного эффекта лечение было продолжено по схеме «aBVd». При очередном промежуточном обследовании констатировано  прогрессирование заболевания. В дальнейшем пациентке суммарно проведено множество курсов химиотерапии с использованием различных сочетаний  химиопрепаратов с кратковременным положительным эффектом и последующим прогрессированием заболевания. Принимая во внимание резистентное к большинству базисных химиопрепаратов течение заболевания, в качестве  альтернативного метода использована иммунотерапия ингибитором pd-1 ниволумабом, которая позволила стабилизировать заболевание.

Заключение. Применение лекарственного препарата иммунологической  направленности у пациентки с химиорезистентным течением лимфомы Ходжкина позволило остановить прогрессирование заболевания, улучшить качество жизни  больной без значимых инфекционных осложнений и нежелательных явлений, связанных с применением препарата.

1. Engert A., Diehl V., Franklin J., Lohri A., Dörken B., Ludwig W.D., Koch P., Hänel M., Pfreundschuh M., Wilhelm M., Trümper L., Aulitzky W.E., Bentz M., Rummel M., Sezer O., Müller-Hermelink H.K., Hasenclever D., Löffler M. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol. 2009 Sep 20; 27(27): 4548–54. doi: 10.1200/JCO.2008.19.8820.

2. Hutchings M., Mikhaeel N.G., Fields P.A., Nunan T., Timothy A.R. Prognostic value of interim FDG-PET after two or three cycles of chemotherapy in Hodgkin lymphoma. Ann Oncol. 2005; 16(7): 1160–8. doi: 10.1093/annonc/mdi200.

3. Gallamini A., Hutchings M., Rigacci L., Specht L., Merli F., Hansen M., Patti C., Loft A., Di Raimondo F., D’Amore F., Biggi A., Vitolo U., Stelitano C., Sancetta R., Trentin L., Luminari S., Iannitto E., Viviani S., Pierri I., Levis A. Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study. J Clin Oncol. 2007 Aug 20; 25(24): 3746–52. doi: 10.1200/JCO.2007.11.6525.

4. Johnson P., Federico M., Kirkwood A., Fosså A., Berkahn L., Carella A., d’Amore F., Enblad G., Franceschetto A., Fulham M., Luminari S., O’Doherty M., Patrick P., Roberts T., Sidra G., Stevens L., Smith P., Trotman J., Viney Z., Radford J., Barrington S. Adapted Treatment Guided by Interim PET-CT Scan in Advanced Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2016 Jun 23; 374(25): 2419–29. doi: 10.1056/NEJMoa1510093.

5. Viviani S., Zinzani P.L., Rambaldi A., Brusamolino E., Levis A., Bonfante V., Vitolo U., Pulsoni A., Liberati A.M., Specchia G., Valagussa P., Rossi A., Zaja F., Pogliani E.M., Pregno P., Gotti M., Gallamini A., Rota Scalabrini D., Bonadonna G., Gianni A.M.; Michelangelo Foundation; Gruppo Italiano di Terapie Innovative nei Linfomi; Intergruppo Italiano Linfomi.ABVD versus BEACOPP for Hodgkin’s lymphoma when high-dose salvage is planned. N Engl J Med. 2011 Jul 21; 365(3): 203–12. doi: 10.1056/NEJMoa1100340.

6. Skoetz N., Will A., Monsef I., Brillant C., Engert A., von Tresckow B. Comparison of first-line chemotherapy including escalated BEACOPP versus chemotherapy including ABVD for people with early unfavourable or advanced stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2017 May 25; 5(5): CD007941. doi: 10.1002/14651858.CD007941.pub3.

7. Townsend W., Linch D. Hodgkin’s lymphoma in adults. Lancet. 2012 Sep 1; 380(9844): 836–47. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60035-X.

8. Diefenbach C.S., Connors J.M., Friedberg J.W., Leonard J.P., Kahl B.S., Little R.F., Baizer L., Evens A.M., Hoppe R.T., Kelly K.M., Persky D.O., Younes A., Kostakaglu L., Bartlett N.L. Hodgkin Lymphoma: Current Status and Clinical Trial Recommendations. J Natl Cancer Inst. 2016 Dec 31; 109(4): djw249. doi: 10.1093/jnci/djw249.

9. Sureda A., Constans M., Iriondo A., Arranz R., Caballero M.D., Vidal M.J., Petit J., López A., Lahuerta J.J., Carreras E., García-Conde J., García-Laraña J., Cabrera R., Jarque I., Carrera D., García-Ruiz J.C., Pascual M.J., Rifón J., Moraleda J.M., Pérez-Equiza K., Albó C., DíazMediavilla J., Torres A., Torres P., Besalduch J., Marín J., Mateos M.V., Fernández-Rañada J.M., Sierra J., Conde E.; Grupo Español de Linfomas/Trasplante Autólogo de Médula Osea Cooperative Group. Prognostic factors affecting long-term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin’s lymphoma autografted after a first relapse. Ann Oncol. 2005 Apr; 16(4): 625–33. doi: 10.1093/annonc/mdi119.

10. Younes A., Gopal A.K., Smith S.E., Ansell S.M., Rosenblatt J.D., Savage K.J., Ramchandren R., Bartlett N.L., Cheson B.D., de Vos S., Forero-Torres A., Moskowitz C.H., Connors J.M., Engert A., Larsen E.K., Kennedy D.A., Sievers E.L., Chen R. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2012 Jun 20; 30(18): 2183–9. doi: 10.1200/JCO.2011.38.0410.

11. Chen R., Gopal A.K., Smith S.E., Ansell S.M., Rosenblatt J.D., Savage K.J., Connors J.M., Engert A., Larsen E.K., Huebner D., Fong A., Younes A. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2016 Sep; 128(12): 1562–6. doi: 10.1182/blood-2016-02-699850.

12. Garcia-Sanz R., Sureda A., de la Cruz F., Canales M., Gonzalez A.P., Pinana J.L., Rodriguez A., Gutierrez A., Domingo-Domenech E., SanchezGonzalez B., Rodriguez G., Lopez J., Moreno M., Rodriguez-Salazar M.J., Jimenez-Cabrera S., Caballero M.D., Martinez C. Brentuximab vedotin and ESHAP is highly effective as second-line therapy for Hodgkin lymphoma patients (long-term results of a trial by the Spanish GELTAMO Group). Ann Oncol. 2019 Apr 1; 30(4): 612–620. doi: 10.1093/annonc/mdz009.

13. Younes A., Connors J.M., Park S.I., Fanale M., O’Meara M.M., Hunder N.N., Huebner D., Ansell S.M. Brentuximab vedotin combined with ABVD or AVD for patients with newly diagnosed Hodgkin’s lymphoma: a phase 1, open-label, dose-escalation study. Lancet Oncol. 2013 Dec; 14(13): 1348–56. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70501-1.

14. Kumar A., Casulo C., Yahalom J., Schöder H., Barr P.M., Caron P., Chiu A., Constine L.S., Drullinsky P., Friedberg J.W., Gerecitano J.F., Hamilton A., Hamlin P.A., Horwitz S.M., Jacob A.G., Matasar M.J., McArthur G.N., McCall S.J., Moskowitz A.J., Noy A., Palomba M.L., Portlock C.S., Straus D.J., VanderEls N., Verwys S.L., Yang J., Younes A., Zelenetz A.D., Zhang Z., Moskowitz C.H. Brentuximab vedotin and AVD followed by involved-site radiotherapy in early stage, unfavorable risk Hodgkin lymphoma. Blood. 2016 Sep 15; 128(11): 1458–64. doi: 10.1182/blood-2016-03-703470.

15. Armand P., Engert A., Younes A., Fanale M., Santoro A., Zinzani P.L., Timmerman J.M., Collins G.P., Ramchandren R., Cohen J.B., De Boer J.P., Kuruvilla J., Savage K.J., Trneny M., Shipp M.A., Kato K., Sumbul A., Farsaci B., Ansell S.M. Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II Check Mate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018; 36(14): 1428–39. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793.

16. Ansell S.M., Lesokhin A.M., Borrello I., Halwani A., Scott E.C., Gutierrez M., Schuster S.J., Millenson M.M., Cattry D., Freeman G.J., Rodig S.J., Chapuy B., Ligon A.H., Zhu L., Grosso J.F., Kim S.Y., Timmerman J.M., Shipp M.A., Armand P. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2015 Jan 22; 372(4): 311–9. doi: 10.1056/NEJMoa1411087.

17. Younes A., Santoro A., Shipp M., Zinzani P.L., Timmerman J.M., Ansell S., Armand P., Fanale M., Ratanatharathorn V., Kuruvilla J., Cohen J.B., Collins G., Savage K.J., Trneny M., Kato K., Farsaci B., Parker S.M., Rodig S., Roemer M.G., Ligon A.H., Engert A. Nivolumab for classical Hodgkin’s lymphoma after failure of both autologous stemcell transplantation and brentuximab vedotin: a multicentre, multicohort, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Sep; 17(9): 1283–94. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30167-X.

18. Лепик К.В., Михайлова Н.Б., Кондакова Е.В., Цветкова Л.А., Залялов Ю.Р., Борзенкова Е.С., Моисеев И.С., Байков В.В., Афанасьев Б.В. Эффективность и безопасность ниволумаба в лечении рецидивирующей и рефрактерной классической лимфомы Ходжкина: опыт ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Онкогематология. 2018; 13(4): 17–26. doi: 10.17650/1818-8346-2019-13-4-17-26.

19. Демина Е.А., Леонтьева А.А., Тумян Г.С., Рябухина Ю.Е., Трофимова О.П., Волкова Н.В., Прямикова Ю.И., Сотников В.М., Ларионова В.Б., Медведовская Е.Г., Парамонова Е.В., Манзюк Л.В., Пробатова Н.А., Кокосадзе Н.В., Османов Е.А. Оптимизация терапии первой линии у пациентов с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина: эффективность и токсичность интенсивной схемы ЕАСОРР-14 (опыт ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России). Клиническая онкогематология. 2017; 10(4): 443–52.

20. Engert A., Haverkamp H., Kobe C., Markova J., Renner C., Ho A., Zijlstra J., Král Z., Fuchs M., Hallek M., Kanz L., Döhner H., Dörken B., Engel N., Topp M., Klutmann S., Amthauer H., Bockisch A., Kluge R., Kratochwil C., Schober O., Greil R., Andreesen R., Kneba M., Pfreundschuh M., Stein H., Eich H.T., Müller R.P., Dietlein M., Borchmann P., Diehl V.; German Hodgkin Study Group; Swiss Group for Clinical Cancer Research; Arbeitsgemeinschaft Medikamentöse Tumortherapie. Reducedintensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, openlabel, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2012 May; 379(9828): 1791–9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61940-5.