АНАЛИЗ СВОЙСТВ РАКОВО-ТЕСТИКУЛЯРНЫХ АНТИГЕНОВ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ МАРКЕРОВ ДИССЕМИНАЦИИ ПЕРВИЧНОЙ МЕЛАНОМЫ КОЖИ ЧЕЛОВЕКА

Цель исследования – анализ свойств раково-тестикулярных антигенов (РТА, cancertestisantigens, СTAs), позволяющих рассматривать их в качестве маркеров диссеминации первичной меланомы кожи человека (Мк).

Материал и методы. Были рассмотрены доступные источники литературы, опубликованные в базах данных Pubmed, scopus, Web of science, elibrary, РинЦ. Всего найдено 176 публикаций с описанием свойств РТА и кодирующих генов, из которых 52 работы были использованы для написания обзора.

Результаты. В двух разделах обзора представлены современные клинически значимые функции РТА и их генов: гиперэкспрессия, избирательная в условиях гетерогенной популяции злокачественной патологии и опосредованная гуморальными и/или клеточными иммунными реакциями; связь с онкогенным процессом при активации РТА генов с деметилированием промоторных участков при малигнизации, коррелирующая с прогрессией новообразования; условия для реализации эффективной иммунотерапии с использованием РТА и/или их генов.

Заключение. В отечественной медицине пока не существует стандартов и клинических рекомендаций для использования РТА в прогнозе ранней диссеминации первичной Мк. Поэтому очень актуальны исследования, посвященные анализу свойств РТА и кодирующих их генов, раскрывающие взаимосвязь злокачественной прогрессии первичной Мк и опухолевого генеза, в том числе роль близких к стволовым циркулирующих опухолевых клеток (ЦОк) с фенотипом эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) для клинической диагностики ранней диссеминации Мк. В результате значимыми диагностическими биомаркерами ранней диссеминации Мк можно считать следующие РТА: MaGe-a1, MaGe-a4 и nY-esO-1, экспрессия которых коррелирует с клинико-патологической характеристикой прогрессии, с безрецидивной и общей выживаемостью пациентов; MaGea3, экспрессия которого коррелирует c активацией гена sPaG5 и обилием Cd8+ Т-клеток; ssX – маркер миграции стволовых клеток c идентификацией клеток с фенотипом ЭМП и/или ЦОк (по цтДнк), РТА PRaMe – сигнальный маркер диссеминации увеальной меланомы.

1. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. Киев, 2005. 792 с.

2. Mikhaylova I.N., Kovalevsky D.A., Morozova L.F., Golubeva V.A., Cheremushkin E.A., Lukashina M.I., Voronina E.S., Burova O.S., Utyashev I.A., Kiselev S.L., Demidov L.V., Beabealashvilli R.Sh., Baryshnikov A.Y. Cancer/testis genes expression in human melanoma cell lines. Melanoma Res. 2008 Oct; 18(5): 303–13. doi: 10.1097/CMR.0b013e32830e391d.

3. Grizzi F., Mirandola L., Qehajaj D., Cobos E., Figueroa J.A., Chiriva-Internati M. Cancer-testis antigens and immunotherapy in the light of cancer complexity. Int Rev Immunol. 2015; 34(2): 143–53. doi: 10.3109/08830185.2015.1018418.

4. Salmaninejad A., Zamani M.R., Pourvahedi M., Golchehre Z., Hosseini Bereshneh A., Rezaei N. Cancer/Testis Antigens: Expression, Regulation, Tumor Invasion, and Use in Immunotherapy of Cancers. Immunol Invest. 2016 Oct; 45(7): 619–40. doi: 10.1080/08820139.2016.1197241.

5. Jäger E., Chen Y.T., Drijfhout J.W., Karbach J., Ringhoffer M., Jäger D., Arand M., Wada H., Noguchi Y., Stockert E., Old L.J., Knuth A. Simultaneous humoral and cellular immune response against cancer-testis antigen NY-ESO-1: definition of human histocompatibility leukocyte antigen (HLA)-A2-binding peptide epitopes. J Exp Med. 1998 Jan 19; 187(2): 265–70. doi: 10.1084/jem.187.2.265.

6. Wang L., Xu Y., Luo C., Sun J., Zhang J., Lee M.W., Bai A., Chen G., Frenz C.M., Li Z., Huang W. MAGEA10 gene expression in non-small cell lung cancer and A549 cells, and the affinity of epitopes with the complex of HLA-A(∗)0201 alleles. Cell Immunol. 2015 Sep; 297(1): 10–8. doi: 10.1016/j.cellimm.2015.05.004.

7. Водолажский Д.И., Кит О.И., Могушкова Х.А., Пушкин А.А., Тимошкина Н.Н. Раковые тестикулярные антигены в иммунотерапии злокачественных опухолей. Сибирский онкологический журнал. 2017; 16(2): 71–81. doi: 10.21294/1814-4861-2017-16-2-71-81.

8. da Silva V.L., Fonseca A.F., Fonseca M., da Silva T.E., Coelho A.C., Kroll J.E., de Souza J.E.S., Stransky B., de Souza G.A., de Souza S.J. Genome-wide identification of cancer/testis genes and their association with prognosis in a pan-cancer analysis. Oncotarget. 2017 Oct 10; 8(54): 92966–77. doi: 10.18632/oncotarget.21715.

9. Õunap K., Kurg K., Võsa L., Maiväli Ü., Teras M., Planken A., Ustav M., Kurg R. Antibody response against cancer-testis antigens MAGEA4 and MAGEA10 in patients with melanoma. Oncol Lett. 2018; 16(1): 211–8. doi: 10.3892/ol.2018.8684.

10. Li B., Severson E., Pignon J.C., Zhao H., Li T., Novak J., Jiang P., Shen H., Aster J.C., Rodig S., Signoretti S., Liu J.S., Liu X.S. Comprehensive analyses of tumor immunity: implications for cancer immunotherapy. Genome Biol. 2016 Aug 22; 17(1): 174. doi: 10.1186/s13059-016-1028-7.

11. Barrow C., Browning J., MacGregor D., Davis I.D., Sturrock S., Jungbluth A.A., Cebon J. Tumor antigen expression in melanoma varies according to antigen and stage. Clin Cancer Res. 2006 Feb 1; 12(3 Pt 1): 764–71. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-1544.

12. Babatunde K.A., Najafi A., Salehipour P., Modarressi M.H., Mobasheri M.B. Cancer/Testis genes in relation to sperm biology and function. Iran J Basic Med Sci. 2017 Sep; 20(9): 967–974. doi: 10.22038/IJBMS.2017.9259.

13. Михайлова И.Н., Ковалевский Д.А., Вишневская Я.В., Утяшев И.А., Голубева В.А., Черемушкин Е.А., Субраманиан С., Кондратьева Т.Т., Киселев С.Л., Демидов Л.В., Барышников А.Ю., Бибилашвили Р.Ш. Экспрессия генов раково-тестикулярных антигенов в первичной меланоме кожи человека. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2010; 21(2): 52–64.

14. Trussart C., Pirlot C., Di Valentin E., Piette J., Habraken Y. Melanoma antigen-D2 controls cell cycle progression and modulates the DNA damage response. Biochem Pharmacol. 2018 Jul; 153: 217–229. doi: 10.1016/j.bcp.2018.01.035.

15. Mori M., Funakoshi T., Kameyama K., Kawakami Y., Sato E., Nakayama E., Amagai M., Tanese K. Lack of XAGE-1b and NY-ESO-1 in metastatic lymph nodes may predict the potential survival of stage III melanoma patients. J Dermatol. 2017 Jun; 44(6): 671–680. doi: 10.1111/1346-8138.13730.

16. Vourc’h-Jourdain M., Volteau C., Nguyen J.M., Khammari A., Dreno B. Melanoma gene expression and clinical course. Arch Dermatol Res. 2009 Oct; 301(9): 673–9. doi: 10.1007/s00403-009-0944-8.

17. Svobodová S., Browning J., MacGregor D., Pollara G., Scolyer R.A., Murali R., Thompson J.F., Deb S., Azad A., Davis I.D., Cebon J.S. Cancertestis antigen expression in primary cutaneous melanoma has independent prognostic value comparable to that of Breslow thickness, ulceration and mitotic rate. Eur J Cancer. 2011 Feb; 47(3): 460–9. doi: 10.1016/j.ejca.2010.09.042.

18. Yang P., Huo Z., Liao H., Zhou Q. Cancer/testis antigens trigger epithelial-mesenchymal transition and genesis of cancer stem-like cells. Curr Pharm Des. 2015; 21(10): 1292–300. doi: 10.2174/1381612821666141211154707.

19. Lezcano C., Jungbluth A.A., Nehal K.S., Hollmann T.J., Busam K.J. PRAME Expression in Melanocytic Tumors. Am J Surg Pathol. 2018 Nov; 42(11): 1456–1465. doi: 10.1097/PAS.0000000000001134.

20. Haag G.M., Zoernig I., Hassel J.C., Halama N., Dick J., Lang N., Podola L., Funk J, Ziegelmeier C., Juenger S., Bucur M., Umansky L., Falk C.S., Freitag A., Karapanagiotou-Schenkel I., Beckhove P., Enk A., Jaeger D. Phase II trial of ipilimumab in melanoma patients with preexisting humoural immune response to NY-ESO-1. Eur J Cancer. 2018 Feb; 90: 122–129. doi: 10.1016/j.ejca.2017.12.001.

21. Fässler M., Diem S., Mangana J., Hasan Ali O., Berner F., Bomze D., Ring S., Niederer R., Del Carmen Gil Cruz C., Pérez Shibayama C.I., Krolik M., Siano M., Joerger M., Recher M., Risch L., Güsewell S., Risch M., Speiser D.E., Ludewig B., Levesque M.P., Dummer R., Flatz L. Antibodies as biomarker candidates for response and survival to checkpoint inhibitors in melanoma patients. J Immunother Cancer. 2019; 7(1): 50. doi: 10.1186/s40425-019-0523-2.

22. Михайлова И.Н., Ковалевский Д.А., Бурова О.С., Голубева В.А., Морозова Л.Ф., Воронина Е.С., Утяшев И.А., Аллахвердян Г.С., Субраманиан С., Кондратьева Т.Т., Черемушкин Е.А., Киселев С.Л., Демидов Л.В., Барышников А.Ю., Бибилашвили Р.Ш. Экспрессия раковотестикулярных антигенов в клетках меланомы человека. Сибирский онкологический журнал. 2010; 37(1): 1–11.

23. Tio D., Kasiem F.R., Willemsen M., van Doorn R., van der Werf N., Hoekzema R., Luiten R.M., Bekkenk M.W. Expression of cancer/testis antigens in cutaneous melanoma: a systematic review. Melanoma Res. 2019 Aug; 29(4): 349–357. doi: 10.1097/CMR.0000000000000569.

24. Schadendorf D., van Akkooi A.C.J., Berking C., Griewank K.G., Gutzmer R., Hauschild A., Stang A., Roesch A., Ugurel S. Melanoma. Lancet. 2018 Sep 15; 392(10151): 971–984. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31559-9.

25. Tio D., Willemsen M., Krebbers G., Kasiem F.R., Hoekzema R., van Doorn R., Bekkenk M.W., Luiten R.M. Differential Expression of Cancer Testis Antigens on LentigoMaligna and LentigoMaligna Melanoma. Am. J. Dermatopathol. 2020; 42(8): 625–627. doi: 10.1097/DAD.0000000000001607.

26. Behrendt N., Schultewolter T., Busam K., Frosina D., Spagnoli G., Jungbluth A. Expression of cancer testis (CT) antigens in pediatric and adolescent melanomas. Pathologу. 2017; 38(4): 303–11. doi: 10.1007/s00292-017-0311-z.

27. Лыжко Н.А., Ахлынина Т.В., Мисюрин А.В., Финашутина Ю.П., Аксенова Е.В., Солдатова И.Н., Мисюрин В.А., Барышников А.Ю. Повышение уровня экспрессии гена PRAME в опухолевых клетках сопровождается локализацией белка в клеточном ядре. Российский биотерапевтический журнал. 2015; 14(4): 19–30. doi: 10.17650/1726-9784-2015-14-4-19-30.

28. Cai L., Paez-Escamilla M., Walter S.D., Tarlan B., Decatur C.L., Perez B.M., Harbour J.W. Gene Expression Profiling and PRAME Status Versus Tumor-Node-Metastasis Staging for Prognostication in Uveal Melanoma. Am J Ophthalmol. 2018 Nov; 195: 154–160. doi: 10.1016/j.ajo.2018.07.045.

29. Schefler A.C., Koca E., Bernicker E.H., Correa Z.M. Relationship between clinical features, GEP class, and PRAME expression in uveal melanoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2019 Jul; 257(7): 1541–1545. doi: 10.1007/s00417-019-04335-w.

30. Мисюрин В.А.Теория и практика иммунотерапии, направленной против антигена PRAME. Клиническая онкогематология. 2018; 11(2): 138–149.

31. Al-Khadairi G., Decock J. Cancer Testis Antigens and Immunotherapy: Where Do We Stand in the Targeting of PRAME? Cancers (Basel). 2019 Jul 15; 11(7): 984. doi: 10.3390/cancers11070984.

32. Nylund C., Rappu P., Pakula E., Heino A., Laato L., Elo L.L., Vihinen P., Pyrhönen S., Owen G.R., Larjava H., Kallajoki M., Heino J. Melanoma-associated cancer-testis antigen 16 (CT16) regulates the expression of apoptotic and antiapoptotic genes and promotes cell survival. PLoS One. 2012; 7(9): e45382. doi: 10.1371/journal.pone.0045382.

33. Rosa A.M., Dabas N., Byrnes D.M., Eller M.S., Grichnik J.M. Germ cell proteins in melanoma: prognosis, diagnosis, treatment, and theories on expression. J Skin Cancer. 2012; 2012: 621968. doi: 10.1155/2012/621968.

34. Михайлова И.Н., Трещалина Е.М., Маркина И.Г., Киселевский М.И. Некоторые аналогии плацентарного развития и прогрессии злокачественных опухолей. Онкогинекология. 2019; 3: 14–23.

35. Costanzo V., Bardelli A., Siena S., Abrignani S. Exploring the links between cancer and placenta development. Open Biol. 2018 Jun; 8(6): 180081. doi: 10.1098/rsob.180081.

36. Lee A.K., Potts P.R. A Comprehensive Guide to the MAGE Family of Ubiquitin Ligases. J Mol Biol. 2017; 429(8): 1114–42. doi: 10.1016/j.jmb.2017.03.005.

37. Lian Y., Meng L., Ding P., Sang M. Epigenetic regulation of MAGE family in human cancer progression-DNA methylation, histone modification, and non-coding RNAs. Clin Epigenetics. 2018; 10(1): 115. doi: 10.1186/s13148-018-0550-8.

38. Мнихович М.В., Вернигородский С.В., Буньков К.В., Мишина Е.С. Эпителиально-мезенхимальный переход, трансдифференциация, репрограммирование и метаплазия: современный взгляд на проблему. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. 2018; 13(2): 145–152. doi: 10.20340/mv-mn.17(25).03.14-21.

39. Kalluri R., Weinberg R.A. The basics of epithelial-mesenchymal transition. J Clin Invest. 2009 Jun; 119(6): 1420–8. doi: 10.1172/JCI39104.

40. Woods K., Pasam A., Jayachandran A., Andrews M.C., Cebon J. Effects of epithelial to mesenchymal transition on T cell targeting of melanoma cells. Front Oncol. 2014 Dec 17; 4: 367. doi: 10.3389/fonc.2014.00367.

41. Кузнецова В.В., Игушева Н.А. Понятие эпителиально-мезенхимального перехода, его роль в метастазировании опухолей. Международный студенческий научный вестник. 2018; 4: 270–273.

42. Tanaka Y. Breakthroughs in Melanoma Research. 2011; 3: 1595–1629. doi: 10.5772/795 www.intechopen.com.

43. Sistigu A., Di Modugno F., Manic G., Nisticò P. Deciphering the loop of epithelial-mesenchymal transition, inflammatory cytokines and cancer immunoediting. Cytokine Growth Factor Rev. 2017 Aug; 36: 67–77. doi: 10.1016/j.cytogfr.2017.05.008.

44. Romeo E., Caserta C.A., Rumio C, Marcucci F. The Vicious Cross-Talk between Tumor Cells with an EMT Phenotype and Cells of the Immune System. Cells. 2019 May 15; 8(5): 460. doi: 10.3390/cells8050460.

45. Alsuliman A., Colak D., Al-Harazi O., Fitwi H., Tulbah A., AlTweigeri T., Al-Alwan M., Ghebeh H. Bidirectional crosstalk between PD-L1 expression and epithelial to mesenchymal transition: significance in claudin-low breast cancer cells. Mol Cancer. 2015 Aug 7; 14: 149. doi: 10.1186/s12943-015-0421-2.

46. Huergo-Zapico L., Parodi M., Cantoni C., Lavarello C., Fernández-Martínez J.L., Petretto A., DeAndrés-Galiana E.J., Balsamo M., LópezSoto A., Pietra G., Bugatti M., Munari E., Marconi M., Mingari M.C., Vermi W., Moretta L., González S., Vitale M. NK-cell Editing Mediates Epithelial-to-Mesenchymal Transition via Phenotypic and Proteomic Changes in Melanoma Cell Lines. Cancer Res. 2018; 78(14): 3913–25. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-1891.

47. van Helden M.J., Goossens S., Daussy C., Mathieu A.L., Faure F., Marçais A., Vandamme N., Farla N., Mayol K., Viel S., Degouve S., Debien E., Seuntjens E., Conidi A., Chaix J., Mangeot P., de Bernard S., Buffat L., Haigh J.J., Huylebroeck D., Lambrecht B.N., Berx G., Walzer T. Terminal NK cell maturation is controlled by concerted actions of T-bet and Zeb2 and is essential for melanoma rejection. J Exp Med. 2015 Nov 16; 212(12): 2015–25. doi: 10.1084/jem.20150809.

48. Jayachandran A., Anaka M., Prithviraj P., Hudson C., McKeown S.J., Lo P.H., Vella L.J., Goding C.R., Cebon J., Behren A. Thrombospondin 1 promotes an aggressive phenotype through epithelial-tomesenchymal transition in human melanoma. Oncotarget. 2014; 5(14): 5782–97. doi: 10.18632/oncotarget.2164.

49. Cronwright G., Le Blanc K., Götherström C., Darcy P., Ehnman M., Brodin B. Cancer/testis antigen expression in human mesenchymal stem cells: down-regulation of SSX impairs cell migration and matrix metalloproteinase 2 expression. Cancer Res. 2005 Mar 15; 65(6): 2207–15. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-1882.

50. Jolly M.K., Mani S.A., Levine H. Hybrid epithelial/mesenchymal phenotype(s): The ‘fittest’ for metastasis? Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2018 Dec; 1870(2): 151–157. doi: 10.1016/j.bbcan.2018.07.001.

51. Diefenbach R.J., Lee J.H., Rizos H. Monitoring Melanoma Using Circulating Free DNA. Am J Clin Dermatol. 2019 Feb; 20(1): 1–12. doi: 10.1007/s40257-018-0398-x.

52. Aya-Bonilla C.A., Morici M., Hong X., McEvoy A.C., Sullivan R.J., Freeman J., Calapre L., Khattak M.A., Meniawy T., Millward M., Ziman M., Gray E.S. Detection and prognostic role of heterogeneous populations of melanoma circulating tumour cells. Br J Cancer. 2020 Mar; 122(7): 1059–1067. doi: 10.1038/s41416-020-0750-9.