ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ¹⁷⁷Lu-ПСМА ДЛЯ РАДИОНУКЛИДНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С КАСТРАЦИОННО-РЕЗИСТЕНТНЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Цель исследования – представить современные данные о проблеме лечения кастрационнорезистентного рака предстательной железы (кРРПЖ), о взаимосвязи данной патологии с экспрессией простат-специфического мембранного антигена (ПСМА) и возможностях радионуклидной диагностики и радионуклидной терапии.

Материал и методы. Поиск соответствующих источников производился в системах Pubmed, elibrary, Medline. В данный обзор было включено 43 источника, основная масса которых представлена публикациями за последние 5 лет.

Результаты. В настоящее время рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний у мужчин. При этом с течением времени у большинства пациентов развивается резистентность к проводимой терапии, что значительно ухудшает прогноз заболевания. Одним из молекулярных маркеров РПЖ является ПСМА, ряд исследований продемонстрировал прямую корреляцию между уровнем экспрессии ПСМА и степенью злокачественности опухоли, стадией, агрессивностью течения опухолевого процесса. При этом могочисленные исследования говорят о том, что ПСМА отличается оптимальными физико-химическими характеристиками для присоединения к нему различных радионуклидов. Этот факт и объясняет активное использование ПСМА в качестве таргетного носителя для диагностических и терапевтических радионуклидов. В частности, наиболее распространенным на сегодняшний день методом диагностики РПЖ является ПЭТ/кТ с радиофармпрепаратами на основе ПСМА, меченных ⁶⁸Ga либо ¹⁸F. При этом следует отметить, что современные тенденции развития ядерной медицины тесно связаны с тераностикой, в связи с этим одной из актуальных проблем является создание высокоспецифичных тераностических пар для диагностики и последующей терапии злокачественных опухолей. Анализ данных показал, что наиболее оптимальными для терапевтических радионуклидов радиационными и физическими характеристиками обладает ¹⁷⁷lu, а одним из наиболее изученных лигандов для радионуклидной терапии является ПСМА-617.

Заключение. В настоящее время имеется ряд работ, освещающих радионуклидную терапию с различными соединениями ПСМА, меченными ¹⁷⁷lu, в которых метод получил положительную оценку. Показано, что радионуклидная терапия с ¹⁷⁷lu-ПСМА рекомендована пациентам с метастатическим кРРПЖ, которые исчерпали возможности альтернативного лечения или имеют противопоказания к ним.

1. Алексеев Б.Я., Нюшко К.М., Каприн А.Д. Химиотерапия 2-й линии у больных кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы. От клинических исследований к практике. Онкоурология. 2019; 15(1): 84–91.

2. Ahmadzadehfar H., Eppard E., Kürpig S., Fimmers R., Yordanova A., Schlenkhoff C.D., Gärtner F., Rogenhofer S., Essler M. Therapeutic response and side effects of repeated radioligand therapy with 177Lu-PSMADKFZ-617 of castrate- resistant metastatic prostate cancer. Oncotarget. 2016 Mar 15; 7(11): 12477–88. doi: 10.18632/oncotarget.7245.

3. Карякин О.Б., Каприн А.Д., Иванов С.А. Национальный регистр системной терапии пациентов с метастатическим кастрационнорезистентным раком предстательной железы в Российской Федерации. Онкоурология. 2019; 15(3): 78–88.

4. Гафанов Р.А., Гармаш С.В., Кравцов И.Б., Фастовец С.В. Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы: современный взгляд на медикаментозную терапию и альтернативная регуляция опухолевых клеток. Онкоурология. 2018; 14(1): 107–16.

5. Маркова А.С., Матвеев В.Б., Назранов Б.М. Последовательная терапия метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы: новые возможности. Онкоурология. 2018; 14(3): 120–7.

6. Bellmunt J., Carles J., Albanell J. Predictive modelling in hormonerefractory prostate cancer (HRPC). Clin Transl Oncol. 2009 Feb; 11(2): 82–5. doi: 10.1007/s12094-009-0318-x.

7. Benešová M., Schäfer M., Bauder-Wüst U., Afshar-Oromieh A., Kratochwil C., Mier W., Haberkorn U., Kopka K., Eder M. Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer. J Nucl Med. 2015 Jun; 56(6): 914–20. doi: 10.2967/jnumed.114.147413.

8. Freedland S.J., Richhariya A., Wang H., Chung K., Shore N.D. Treatment patterns in patients with prostate cancer and bone metastasis among US community-based urology group practices. Urology. 2012 Aug; 80(2): 293–8. doi: 10.1016/j.urology.2012.04.007.

9. Silver D.A., Pellicer I., Fair W.R., Heston W.D., Cordon-Cardo C. Prostate-specific membrane antigen expression in normal and malignant human tissues. Clin Cancer Res. 1997 Jan; 3(1): 81–5.

10. Pezaro C., Omlin A., Lorente D., Rodrigues D.N., Ferraldeschi R., Bianchini D., Mukherji D., Riisnaes R., Altavilla A., Crespo M., Tunariu N., de Bono J., Attard G. Visceral disease in castration-resistant prostate cancer. Eur Urol. 2014 Feb; 65(2): 270–273. doi: 10.1016/j.eururo.2013.10.055.

11. James N.D., Sydes M.R., Clarke N.W., Mason M.D., Dearnaley D.P., Spears M.R., Ritchie A.W., Parker C.C., Russell J.M., Attard G., de Bono J., Cross W., Jones R.J., Thalmann G., Amos C., Matheson D., Millman R., Alzouebi M., Beesley S., Birtle A.J., Brock S., Cathomas R., Chakraborti P., Chowdhury S., Cook A., Elliott T., Gale J., Gibbs S., Graham J.D., Hetherington J., Hughes R., Laing R., McKinna F., McLaren D.B., O'Sullivan J.M., Parikh O., Peedell C., Protheroe A., Robinson A.J., Srihari N., Srinivasan R., Staffurth J., Sundar S., Tolan S., Tsang D., Wagstaff J., Parmar M.K.; STAMPEDE investigators. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet. 2016 Mar 19; 387(10024): 1163–77. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01037-5.

12. Poeppel T.D., Handkiewicz-Junak D., Andreeff M., Becherer A., Bockisch A., Fricke E., Geworski L., Heinzel A., Krause B.J., Krause T., Mitterhauser M., Sonnenschein W., Bodei L., Delgado-Bolton R.C., Gabriel M. EANM guideline for radionuclide therapy with radium-223 of metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018 May; 45(5): 824–845. doi: 10.1007/s00259-017-3900-4.

13. Horoszewicz J.S., Kawinski E., Murphy G.P. Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients. Anticancer Res. 1987 Sep-Oct; 7(5B): 927–35.

14. Israeli R.S., Powell C.T., Corr J.G., Fair W.R., Heston W.D. Expression of the prostate-specific membrane antigen. Cancer Res. 1994 Apr 1; 54(7): 1807–11.

15. Чехонин В.П., Григорьев М.Э., Жирков Ю.А., Лебедев Д.В. Простатический специфический мембранный антиген и его роль в диагностике рака предстательной железы. Вопросы медицинской химии. 2002; 48: 31–43. [Chekhonin V.P., Grigorev M.E., Zhirkov Yu.A., Lebedev D.V. Prostatic specific membrane antigen and its role in the diagnosis of prostate cancer. Problems of Medical Chemistry. 2002; 48: 31–43. (in Russian)].

16. Bouchelouche K., Choyke P.L., Capala J. Prostate specific membrane antigen- a target for imaging and therapy with radionuclides. Discov Med. 2010 Jan; 9(44): 55–61.

17. Uprimny C., Kroiss A., Nilica B., Buxbaum S., Decristoforo C., Horninger W., Virgolini I.J. (68)Ga-PSMA ligand PET versus (18)F-NaF PET: evaluation of response to (223)Ra therapy in a prostate cancer patient. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015 Feb; 42(2): 362–3. doi: 10.1007/s00259-014-2922-4.

18. Spatz S., Tolkach Y., Jung K., Stephan C., Busch J., Ralla B., Rabien A., Feldmann G., Brossart P., Bundschuh R.A., Ahmadzadehfar H., Essler M., Toma M., Müller S.C., Ellinger J., Hauser S., Kristiansen G. Comprehensive Evaluation of Prostate Specific Membrane Antigen Expression in the Vasculature of Renal Tumors: Implications for Imaging Studies and Prognostic Role. J Urol. 2018 Feb; 199(2): 370–377. doi: 10.1016/j.juro.2017.08.079.

19. Chatalic K.L., Veldhoven-Zweistra J., Bolkestein M., Hoeben S., Koning G.A., Boerman O.C., de Jong M., van Weerden W.M. A Novel ¹¹¹In-Labeled Anti-Prostate-Specific Membrane Antigen Nanobody for Targeted SPECT/CT Imaging of Prostate Cancer. J Nucl Med. 2015 Jul; 56(7): 1094–9. doi: 10.2967/jnumed.115.156729.

20. Chakraborty P.S., Kumar R., Tripathi M., Das C.J., Bal C. Detection of brain metastasis with 68Ga-labeled PSMA ligand PET/CT: a novel radiotracer for imaging of prostate carcinoma. Clin Nucl Med. 2015 Apr; 40(4): 328–9. doi: 10.1097/RLU.0000000000000709.

21. Gourni E., Henriksen G. Metal-Based PSMA Radioligands. Molecules. 2017 Mar 24; 22(4): 523. doi: 10.3390/molecules22040523.

22. Lütje S., Heskamp S., Cornelissen A.S., Poeppel T.D., van den Broek S.A., Rosenbaum-Krumme S., Bockisch A., Gotthardt M., Rijpkema M., Boerman O.C. PSMA Ligands for Radionuclide Imaging and Therapy of Prostate Cancer: Clinical Status. Theranostics. 2015 Oct 18; 5(12): 1388–401. doi: 10.7150/thno.13348.

23. Cho S.Y., Gage K.L., Mease R.C., Senthamizhchelvan S., Holt D.P., Jeffrey-Kwanisai A., Endres C.J., Dannals R.F., Sgouros G., Lodge M., Eisenberger M.A., Rodriguez R., Carducci M.A., Rojas C., Slusher B.S., Kozikowski A.P., Pomper M.G. Biodistribution, tumor detection, and radiation dosimetry of 18F-DCFBC, a low-molecular-weight inhibitor of prostate-specific membrane antigen, in patients with metastatic prostate cancer. J Nucl Med. 2012 Dec; 53(12): 1883–91. doi: 10.2967/jnumed.112.104661.

24. Брагина О.Д., Чернов В.И., Ларькина М.С., Зельчан Р.В., Синилкин И.Г., Медведева А.А. Простатический специфический мембранный антиген: современные возможности в диагностике рака предстательной железы. Молекулярная медицина. 2018; 16(4): 3–8.

25. Долгушин М.Б., Мещерякова Н.А., Оджарова А.А., Матвеев В.Б., Невзоров Д.И., Платонова О.Е., Кочергин П.В. Позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией, с 18F-ПСМА-1007 в диагностике рецидива рака предстательной железы: клиническое наблюдение. Онкоурология. 2018; 14(3): 134–138. doi: 10.17650/1726-9776-2018-14-3-134-138.

26. Игнатова М.В., Тлостанова М.С., Станжевский А.А. Первый опыт выполнения совмещенной позитронно-эмиссионной с компьютерной томографией с простатспецифическим мембранным антигеном, меченным галлием-68, у пациентов с минимальным уровнем простатспецифического антигена после радикальной простатэктомии. Вопросы онкологии. 2018; 64(4): 508–514.

27. Ларенков А.А., Кодина Г.Е. Радионуклидная диагностика рака предстательной железы: позитронно-эмиссионная томография с 68GaPSMA ингибиторами и их фармразработка. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2017; 62(6): 58–74.

28. Пойда М.Д., Рыжкова Д.В., Станжевский А.А. 68Ga-ПСМА – меченый биомаркер для позитронной эмиссионной томографии (обзор литературы). Трансляционная медицина. 2018; 5(5): 46–52.

29. Eiber M., Maurer T., Souvatzoglou M., Beer A.J., Ruffani A., Haller B., Graner F.P., Kübler H., Haberkorn U., Eisenhut M., Wester H.J., Gschwend J.E., Schwaiger M. Evaluation of Hybrid 68Ga-PSMA Ligand PET/CT in 248 Patients with Biochemical Recurrence After Radical Prostatectomy. J Nucl Med. 2015 May; 56(5): 668–74. doi: 10.2967/jnumed.115.154153.

30. Afshar-Oromieh A., Haberkorn U., Schlemmer H.P., Fenchel M., Eder M., Eisenhut M., Hadaschik B.A., Kopp-Schneider A., Röthke M. Comparison of PET/CT and PET/MRI hybrid systems using a 68Galabelled PSMA ligand for the diagnosis of recurrent prostate cancer: initial experience. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014 May; 41(5): 887–97. doi: 10.1007/s00259-013-2660-z.

31. Rahbar K., Weckesser M., Huss S., Semjonow A., Breyholz H.J., Schrader A.J., Schäfers M., Bögemann M. Correlation of Intraprostatic Tumor Extent with 68Ga-PSMA Distribution in Patients with Prostate Cancer. J Nucl Med. 2016 Apr; 57(4): 563–7. doi: 10.2967/jnumed.115.169243.

32. Чернов В.И., Брагина О.Д., Зельчан Р.В., Медведева А.А., Синилкин И.Г., Ларькина М.С., Стасюк Е.С., Нестеров Е.А., Скуридин В.С. Меченые аналоги соматостатина в тераностике нейроэндокринных опухолей. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2017; 62(3): 42–49.

33. Варламова Н.В., Скуридин В.С., Нестеров Е.А., Чернов В.И., Тицкая А.А. Исследование острой токсичности нового радиофармацевтического препарата «Наноколлоид,99mТc-Аl2О3» для диагностики в онкологии. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015; 78(6): 26–29.

34. Zeltchan R., Medvedeva A., Sinilkin I., Bragina O., Chernov V., Stasyuk E., Rogov A., Il’ina E., Larionova L., Skuridin V., Dergilev A. Experimental study of radiopharmaceuticals based on technetium-99m labeled derivative of glucose for tumor diagnosis. IOP Conference Series: Materials Science and Engineering. 2016; 012054.

35. Zechmann C.M., Afshar-Oromieh A., Armor T., Stubbs J.B., Mier W., Hadaschik B., Joyal J., Kopka K., Debus J., Babich J.W., Haberkorn U. Radiation dosimetry and first therapy results with a (124)I/ (131)I-labeled small molecule (MIP-1095) targeting PSMA for prostate cancer therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014; 41(7): 1280–92. doi: 10.1007/s00259-014-2713-y.

36. Rathke H., Flechsig P., Mier W., Bronzel M., Mavriopoulou E., Hohenfellner M., Giesel F.L., Haberkorn U., Kratochwil C. Dosimetry Estimate and Initial Clinical Experience with 90Y-PSMA-617. J Nucl Med. 2019 Jun; 60(6): 806–811. doi: 10.2967/jnumed.118.218917.

37. Kratochwil C., Bruchertseifer F., Rathke H., Bronzel M., Apostolidis C., Weichert W., Haberkorn U., Giesel F.L., Morgenstern A. Targeted α-herapy of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer with 225AcPSMA-617: Dosimetry Estimate and Empiric Dose Finding. J Nucl Med. 2019 Jun; 60(6): 806–811. doi: 10.2967/jnumed.117.191395.

38. Okamoto S., Thieme A., Allmann J., D’Alessandria C., Maurer T., Retz M., Tauber R., Heck M.M., Wester H.J., Tamaki N., Fendler W.P., Herrmann K., Pfob C.H., Scheidhauer K., Schwaiger M., Ziegler S., Eiber M. Radiation Dosimetry for 177Lu-PSMA I&T in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Absorbed Dose in Normal Organs and Tumor Lesions. J Nucl Med. 2017 Mar; 58(3): 445–450. doi: 10.2967/jnumed.116.178483.

39. Rahbar K., Schmidt M., Heinzel A., Eppard E., Bode A., Yordanova A., Claesener M., Ahmadzadehfar H. Response and Tolerability of a Single Dose of 177Lu-PSMA-617 in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Multicenter Retrospective Analysis. J Nucl Med. 2016 Sep; 57(9): 1334–8. doi: 10.2967/jnumed.116.173757.

40. Rahbar K., Ahmadzadehfar H., Kratochwil C., Haberkorn U., Schäfers M., Essler M., Baum R.P., Kulkarni H.R., Schmidt M., Drzezga A., Bartenstein P., Pfestroff A., Luster M., Lützen U., Marx M., Prasad V., Brenner W., Heinzel A., Mottaghy F.M., Ruf J., Meyer P.T., Heuschkel M., Eveslage M., Bögemann M., Fendler W.P., Krause B.J. German Multicenter Study Investigating 177Lu-PSMA-617 Radioligand Therapy in Advanced Prostate Cancer Patients. J Nucl Med. 2017 Jan; 58(1): 85–90. doi: 10.2967/jnumed.116.183194.

41. von Eyben F.E., Roviello G., Kiljunen T., Uprimny C., Virgolini I., Kairemo K., Joensuu T. Third-line treatment and 177Lu-PSMA radioligand therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer: a systematic review. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018; 45(3): 496–508. doi: 10.1007/s00259-017-3895-x.

42. Kratochwil C., Fendler W.P., Eiber M., Baum R., Bozkurt M.F., Czernin J., Delgado Bolton R.C., Ezziddin S., Forrer F., Hicks R.J., Hope T.A., Kabasakal L., Konijnenberg M., Kopka K., Lassmann M., Mottaghy F.M., Oyen W., Rahbar K., Schöder H., Virgolini I., Wester H.J., Bodei L., Fanti S., Haberkorn U., Herrmann K. EANM procedure guidelines for radionuclide therapy with 177Lu-labelled PSMA-ligands (177Lu-PSMA-RLT). Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019 Nov; 46(12): 2536–2544. doi: 10.1007/s00259-019-04485-3.

43. Strosberg J., El-Haddad G., Wolin E., Hendifar A., Yao J., Chasen B., Mittr]a E., Kunz P.L., Kulke M.H., Jacene H., Bushnell D., O'Dorisio T.M., Baum R.P., Kulkarni H.R., Caplin M., Lebtahi R., Hobday T., Delpassand E., Van Cutsem E., Benson A., Srirajaskanthan R., Pavel M., Mora J., Berlin J., Grande E., Reed N., Seregni E., Öberg K., Lopera Sierra M., Santoro P., Thevenet T., Erion J.L., Ruszniewski P., Kwekkeboom D., Krenning E.; NETTER-1 Trial Investigators. Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med. 2017; 376(2): 125–135. doi: 10.1056/NEJMoa1607427.