Непосредственная эффективность и токсичность тотальной неоадъювантной химиотерапии резектабельного рака желудка

В настоящее время периоперационная химиотерапия стала обязательной опцией при комбинированном лечении резектабельного рака желудка (РЖ) при стадиях больше, чем t1. Показано, что в предоперационном периоде большинство больных получает запланированное лечение в полном объеме, при этом проведенная химиотерапия не оказывает негативного влияния на течение послеоперационного периода. Однако адъювантные курсы химиотерапии завершает примерно 60 % pадикально прооперированных больных. В связи с чем обсуждается вопрос о переносе всех курсов химиотерапии при резектабельном РЖ на предоперационный период.

Целью исследования явилось изучение непосредственной эффективности и токсичности тотальной неоадъювантной химиотерапии по модифицированной схеме Flot у больных с резектабельным РЖ.

Материал и методы. В НИИ онкологии Томского НИМЦ с 2020 г. проводится пилотное исследование, в которое включено 25 больных резектабельным раком желудка сt2–4N0–2m0, получавших 8 курсов неоадъювантной химиотерапии по схеме FloТ c последующей радикальной операцией в объеме гастрэктомии или дистальной субтотальной резекции желудка.

Результаты. Предоперационная химиотерапия в запланированном объеме завершена у 25 (100 %) больных. Токсические реакции, возникшие в процессе химиотерапии, не требовали отмены или перерыва в лечении, редукции первоначальной дозы цитостатиков, наиболее частыми нежелательными явлениями являлись эметогенные реакции (92 %), периферическая нейропатия (60 %), нейтропения (48 %), во всех случаях нежелательные явления были i–ii степени и купировались стандартной терапией сопровождения. Радикальные операции в среднем выполнялись через 6 нед после завершения 8-го курса химиотерапии. Не наблюдалось значимых послеоперационных осложнений (iii степени и выше по шкале clavien–dindo) и летальных исходов. По данным патоморфологического исследования операционного материала был выявлен лечебный патоморфоз tRg2–3 степени у 21 (84 %) больного, снижение клинической стадии по индексу t и N («downstaging») отмечено у 13 (52 %) больных.

Заключение. Тотальная неоадъювантная химиотерапия в режиме 8 курсов по схеме Flot при резектабельном раке желудка демонстрирует высокую непосредственную эффективность, умеренную контролируемую токсичность, не оказывая отрицательного влияния на течение периоперационного периода.

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov; 68(6): 394–424. doi: 10.3322/caac.21492.

2. Rawla P., Barsouk A. Epidemiology of gastric cancer: global trends, risk factors and prevention. Prz Gastroenterol. 2019; 14(1): 26–38. doi: 10.5114/pg.2018.80001.

3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М., 2020. 239 с.

4. Писарева Л.Ф., Одинцова И.Н., Ананина О.А., Афанасьев С.Г., Волков М.Ю., Давыдов И.М. Рак желудка в Томской области: эпидемиологические аспекты. Сибирский онкологический журнал. 2013; (3): 40–42.

5. Cunningham D., Allum W.H., Stenning S.P., Thompson J.N., Van de Velde C.J., Nicolson M., Scarffe J.H., Lofts F.J., Falk S.J., Iveson T.J., Smith D.B., Langley R.E., Verma M., Weeden S., Chua Y.J., MAGIC Trial Participants. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006; 355(1): 11–20. doi: 10.1056/NEJMoa055531.

6. Leong T., Smithers M.B., Haustermans K., Michael M., Gebski V., Miller D., Zalcberg J., Boussioutas A., Findlay M., O’Connell R.L., Verghis J., Willis D., Kron T., Crain M., Murray W.K., Lordick F., Smallow C., Darling G., Simes J., Wong R. TOPGEAR: A Randomized, Phase III Trial of Perioperative ECF Chemotherapy with or Without Preoperative Chemoradiation for Resectable Gastric Cancer: Interim Results from an International, Intergroup Trial of the AGITG, TROG, EORTC and CCTG. Ann Surg Oncol. 2017; 24(8): 2252–58. doi: 10.1245/s10434-017-5830-6.

7. de Steur W.O., van Amelsfoort R.M., Hartgrink H.H., Putter H., Meershoek-Klein Kranenbarg E., van Grieken N.C.T., van Sandick J.W., Claassen Y.H.M., Braak J.P.B.M., Jansen E.P.M., Sikorska K., van Tinteren H., Walraven I., Lind P., Nordsmark M., van Berge Henegouwen M.I., van Laarhoven H.W.M., Cats A., Verheij M., van de Velde C.J.H.; CRITICS investigators. Adjuvant chemotherapy is superior to chemoradiation after D2 surgery for gastric cancer in the per-protocol analysis of the randomized CRITICS trial.Ann Oncol. 2021 Mar; 32(3): 360–367. doi: 10.1016/j.annonc.2020.11.004.

8. Al-Batran S.E., Homann N., Pauligk C., Goetze T.O., Meiler J., Kasper S., Kopp H.G., Mayer F., Haag G.M., Luley K., Lindig U., Schmiegel W., Pohl M., Stoehlmacher J., Folprecht G., Probst S., Prasnikar N., Fischbach W., Mahlberg R., Trojan J., Koenigsmann M., Martens U.M., Thuss-Patience P., Egger M., Block A., Heinemann V., Illerhaus G., Moehler M., Schenk M., Kullmann F., Behringer D.M., Heike M., Pink D., Teschendorf C., Löhr C., Bernhard H., Schuch G., Rethwisch V., von Weikersthal L.F., Hartmann J.T., Kneba M., Daum S., Schulmann K., Weniger J., Belle S., Gaiser T., Oduncu F.S., Güntner M., Hozaeel W., Reichart A., Jäger E., Kraus T., Mönig S., Bechstein W.O., Schuler M., Schmalenberg H., Hofheinz R.D.; FLOT4-AIO Investigators. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019 May 11; 393(10184): 1948–1957. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32557-1.

9. Бесова Н.С., Болотина Л.В., Калинин А.Е., Кононец П.В., Малихова О.А., Проценко С.А., Рябов А.Б., Стилиди И.С., ТерОванесов М.Д., Трякин А.А., Хомяков В.М. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака желудка. Злокачественные опухоли. 2019; 9(3S2): 308–323.

10. Скоропад В.Ю., Афанасьев С.Г., Гамаюнов С.В., Соколов П.В., Каров В.А., Титова Л.Н., Силантьева Н.К., Иванов С.А., Каприн А.Д. Анализ безопасности проведения неоадъювантной химиолучевой терапии у больных местнораспространенным раком желудка (результаты многоцентрового рандомизированного исследования). Сибирский онкологический журнал. 2020; 19(4): 41–48.

11. Ikoma N., Das P., Blum M., Estrella J.S., Devine C.E., Wang X., Fournier K., Mansfield P., Minsky B.D., Ajani J., Badgwell B.D. Preoperative Chemoradiation Therapy Does Not Increase Risk of Anastomotic Leak in Patients With Gastric Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017 Nov 1; 99(3): 660–666. doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.07.018.

12. Haskins I.N., Kroh M.D., Amdur R.L., Ponksy J.L., Rodriguez J.H., Vaziri K. The Effect of Neoadjuvant Chemoradiation on Anastomotic Leak and Additional 30-Day Morbidity and Mortality in Patients Undergoing Total Gastrectomy for Gastric Cancer. J Gastrointest Surg. 2017; 21(10): 1577–83. doi: 10.1007/s11605-017-3496-9.

13. Kim D.W., Kwon O.K., Yoo M.W., Ryu S.W., Oh S.J., Hur H., Hwang S.H., Lee J., Jin S.H., Lee S.E., Kim J.H., Kim J.J., Jeong I.H., Jee Y.S. Actual compliance to adjuvant chemotherapy in gastric cancer. Ann Surg Treat Res. 2019 Apr; 96(4): 185–190. doi: 10.4174/astr.2019.96.4.185.

14. Petrelli F., Trevisan F., Cabiddu M., Sgroi G., Bruschieri L., Rausa E., Ghidini M., Turati L. Total Neoadjuvant Therapy in Rectal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis of Treatment Outcomes. Ann Surg. 2020 Mar; 271(3): 440–448. doi: 10.1097/SLA.0000000000003471.

15. Ludmir E.B., Palta M., Willet C.G., Czito B.G. Total neoadjuvant therapy for rectal cancer:An emerging option. Cancer. 2017 May 1; 123(9): 1497–1506. doi: 10.1002/cncr.30600.

16. Murphy J.E., Wo J.Y., Ryan D.P., Jiang W., Yeap B.Y., Drapek L.C., Blaszkowsky L.S., Kwak E.L., Allen J.N., Clark J.W., Faris J.E., Zhu A.X., Goyal L., Lillemoe K.D., DeLaney T.F., Fernández-Del Castillo C., Ferrone C.R., Hong T.S. Total Neoadjuvant Therapy With FOLFIRINOX Followed by Individualized Chemoradiotherapy for Borderline Resectable Pancreatic Adenocarcinoma: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Jul 1; 4(7): 963–969. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.0329.

17. Barrak D., Villano A.M., Villafane-Ferriol N., Stockton L.G., Hill M.V., Deng M., Handorf E.A., Reddy S.S. Total neoadjuvant therapy for pancreatic adenocarcinoma increases probability for a complete pathologic response. Eur J Surg Oncol. 2022 Jan 5: S0748-7983(21)01445-1. doi:10.1016/j.ejso.2021.12.473.

18. Liu N., Guo Y., Jiang H., Yi W. Gastric cancer diagnosis using hyperspectral imaging with principal component analysis and spectral angle mapper. J Biomed Opt. 2020 Jun; 25(6): 1–9. doi: 10.1117/1.JBO.25.6.066005.

19. Reddavid R., Sofia S., Chiaro P., Colli F., Trapani R., Esposito L., Solej M., Degiuli M. Neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer. Is it a must or a fake? World J Gastroenterol. 2018; 24(2): 274–289. doi: 10.3748/wjg.v24.i2.274.

20. Афанасьев С.Г., Августинович А.В., Тузиков С.А., Пак А.В., Волков М.Ю., Савельев И.Н., Фролова И.Г. Результаты комбинированных операций при местно-распространенном раке желудка. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2013; 2: 12–15.

21. Kim D.W., Youn S.I., Jee Y.S. Treatment options for advanced gastric cancer with peritoneal metastasis: experience from a single institution in Korea. Ann Surg Treat Res. 2021 Apr; 100(4): 209–217. doi: 10.4174/astr.2021.100.4.209.