Preview

Сибирский онкологический журнал

Расширенный поиск

Тепловой стресс стимулирует секрецию клетками колоректальной карциномы специфической популяции нановезикул с повышенным содержанием БТШ70 и измененным составом микроРНК

https://doi.org/10.21294/1814-4861-2022-21-1-57-71

Полный текст:

Аннотация

Введение. Температурный стресс стимулирует секрецию клетками белков теплового шока (БТШ) и внеклеточных нановезикул (ВНВ). Биологическая связь между этими явлениями изучена слабо. В случае клеток колоректального рака (КРР) секреция БТШ и ВНВ может участвовать в формировании клинического ответа на внутрибрюшные методы терапии перитонеального карциноматоза.

Цель исследования – оценка эффекта теплового шока (ТШ) на способность клеток КРР секретировать ВНВ in vitro, выделение, количественный и качественный анализ популяции ВНВ, мембрана которых содержит БТШ70 (мБТШ70(+) ВНВ), анализ эффекта ТШ на активность секреции мБТШ70(+) ВНВ, оценка состава микроРНК в популяции ТШ-индуцированных ВНВ.

Материал и методы. В работе использованы стабильные линии клеток КРР: COLO 320, HCT 116, HT29, DLD 1. Внеклеточные везикулы выделены методом дифференцированного ультрацентрифугирования, для их анализа использованы методы лазерной корреляционной спектроскопии, анализ траекторий наночастиц, атомная силовая микроскопия и проточная цитометрия. Для выделения и количественной оценки БТШ70(+) ВНВ были использованы суперпарамагнитные частицы (СПМЧ), «декорированные» антителами к мембранной форме БТШ70. Анализ микроРНК в составе ВНВ был проведен методом обратной транскрипции и последующей ПЦР.

Результаты. Тепловой шок индуцировал секрецию клетками КРР мБТШ70(+)ВНВ, наблюдалась корреляция между резистентностью клеток к ТШ и активностью ТШ-индуцированной секреции ВНВ. Состав микроРНК БТШ70(+)ВНВ имел качественные и количественные особенности. Концентрация miR-126-3p, – 181-5p, -155-5p, -223 была повышена в БТШ70(+)ВНВ, секретируемых тремя линиями клеток КРР.

Заключение. Тепловой шок стимулирует секрецию мБТШ70(+)ВНВ клетками КРР. Этот феномен может участвовать в формировании клинического ответа на интраперитонеальную химио-гипертермическую перфузию, проводимую в рамках терапии перитонеального карциноматоза.

Об авторах

И. В. Назарова
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ
Россия

Назарова Инга Валерьевна, научный сотрудник, лаборатория cубклеточных технологий

Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68



Л. М. Забегина
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ
Россия

Забегина Лидия Михайловна, младший научный сотрудник, лаборатория cубклеточных технологий

Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68



Н. С. Никифорова
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ
Россия

Никифорова Надежда Станиславовна, научный сотрудник, лаборатория cубклеточных технологий

Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68



М. А. Слюсаренко
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ
Россия

Слюсаренко Мария Александровна, научный сотрудник, лаборатория cубклеточных технологий

Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68



Е. И. Сидина
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ
Россия

Сидина Елена Игоревна, научный сотрудник, лаборатория cубклеточных технологий

Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68



А. В. Жахов
ФГУП «Государственный НИИ особо чистых биопрепаратов» ФМБА России
Россия

Жахов Александр Владимирович, ведущий научный сотрудник

Россия, 197110, г. Санкт-Петербург, Пудожская ул., 7



А. М. Ищенко
ФГУП «Государственный НИИ особо чистых биопрепаратов» ФМБА России
Россия

Ищенко Александр Митрофанович, кандидат биологических наук, начальник лаборатории биохимии белка

Россия, 197110, г. Санкт-Петербург, Пудожская ул., 7



Б. А. Маргулис
ФГБУ Институт цитологии» РАН
Россия

Маргулис Борис Александрович, доктор биологических наук, главный научный сотрудник, лаборатория защитных механизмов клетки, отдел клеточных культур

Россия, 194064, г. Санкт-Петербург, Тихорецкий пр., 4



И. В. Гужова
ФГБУ Институт цитологии» РАН
Россия

Гужова Ирина Владимировна, доктор биологических наук, заведующая лабораторией защитных механизмов клетки и отдела клеточных культур

Россия, 194064, г. Санкт-Петербург, Тихорецкий пр., 4



А. В. Малек
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ; ООО «Онко-система»
Россия

Малек Анастасия Валерьевна, кандидат медицинских наук, заведующая научной лабораторией субклеточных технологий; генеральный директор

SPIN-код: 6445-3432

Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

Россия, 121205, г. Москва, тер. Сколково инновационного центра, ул. Нобеля, 7



Список литературы

1. Тамкович С.Н., Тутанов О.С., Лактионов П.П. Экзосомы: механизмы возникновения, состав, транспорт, биологическая активность, использование в диагностике. Биологические мембраны. 2016; 33(3): 163–175.

2. Colombo M., Raposo G., Théry C. Biogenesis, Secretion, and Intercellular Interactions of Exosomes and Other Extracellular Vesicles. Ann Rev Cell Develop Biol. 2014; 30(1): 255–89.

3. Малек А.В., Самсонов Р.Б., Кьези А. Перспективы разработки методов диагностики и мониторинга онкологических заболеваний на основе анализа экзосом, секретируемых опухолевыми клетками. Российский биотерапевтический журнал. 2015; 4(12): 9–18

4. Bobrie A., Colombo M., Krumeich S., Raposo G., Théry C. Diverse subpopulations of vesicles secreted by different intracellular mechanisms are present in exosome preparations obtained by differential ultracentrifugation. J Extracel Vesicles. 2012; 1(1): 18397.

5. Tauro B.J., Greening D.W., Mathias R.A., Mathivanan S., Ji H., Simpson R.J. Two distinct populations of exosomes are released from LIM1863 colon carcinoma cell-derived organoids. Mol Cell Proteomics. 2013; 12(3): 587–98.

6. Willms E., Johansson H.J., Mäger I., Lee Y., Blomberg K.E., Sadik M., Alaarg A., Smith C.I., Lehtiö J., El Andaloussi S., Wood M.J., Vader P. Cells release subpopulations of exosomes with distinct molecular and biological properties. Sci Rep. 2016; 6: 22519. doi: 10.1038/srep22519.

7. Koumangoye R.B., Sakwe A.M., Goodwin J.S., Patel T., Ochieng J. Detachment of breast tumor cells induces rapid secretion of exosomes which subsequently mediate cellular adhesion and spreading. PLoS One. 2011; 6(9).

8. Eguchi T., Sogawa C., Ono K., Matsumoto M., Tran M.T., Okusha Y., Lang B.J., Okamoto K., Calderwood S.K. Cell Stress Induced Stressome Release Including Damaged Membrane Vesicles and Extracellular HSP90 by Prostate Cancer Cells. Cells. 2020; 9(3): 755. doi: 10.3390/cells9030755.

9. Shao C., Yang F., Miao S., Liu W., Wang C., Shu Y., Shen H. Role of hypoxia-induced exosomes in tumor biology. Mol Cancer. 2018; 17(1): 120. doi: 10.1186/s12943-018-0869-y.

10. Lancaster G.I., Febbraio M.A. Exosome-dependent trafficking of HSP70: a novel secretory pathway for cellular stress proteins. J Biol Chem. 2005; 280(24): 23349–55. doi: 10.1074/jbc.M502017200.

11. Santos T.G., Martins V.R., Hajj G.N.M. Unconventional secretion of heat shock proteins in cancer. Int J Mol Sci. 2017; 18(5): 946.

12. Tang X., Chang C., Guo J., Lincoln V., Liang C., Chen M., Woodley D.T., Li W. Tumour-Secreted Hsp90α on External Surface of Exosomes Mediates Tumour – Stromal Cell Communication via Autocrine and Paracrine Mechanisms. Sci Rep. 2019; 9(1): 15108. doi: 10.1038/s41598-019-51704-w.

13. Маргулис Б.А., Гужова И.В. Двойная роль шаперонов в ответе клетки и всего организма на стресс. Цитология. 2009; 51(3): 219–28

14. Garrido C., Brunet M., Didelot C., Zermati Y., Schmitt E., Kroemer G. Heat shock proteins 27 and 70: Anti-apoptotic proteins with tumorigenic properties. Cell Cycle. 2006; 5(22): 2592–2601.

15. Rérole A.L., Gobbo J., De Thonel A., Schmitt E., Pais de Barros J.P., Hammann A., Lanneau D., Fourmaux E., Demidov O.N., Micheau O., Lagrost L., Colas P., Kroemer G., Garrido C. Peptides and aptamers targeting HSP70: a novel approach for anticancer chemotherapy. Cancer Res. 2011; 71(2): 484–95. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1443.

16. Kudryavtsev V.A., Khokhlova A.V., Mosina V.A., Selivanova E.I., Kabakov A.E. Induction of Hsp70 in tumor cells treated with inhibitors of the Hsp90 activity: A predictive marker and promising target for radiosensitization. PLoS One. 2017; 12(3).

17. Gong J., Weng D., Eguchi T., Murshid A., Sherman M.Y., Song B., Calderwood S.K. Targeting the hsp70 gene delays mammary tumor initiation and inhibits tumor cell metastasis. Oncogene. 2015; 34(43): 5460–71. doi: 10.1038/onc.2015.1.

18. Calderwood S.K., Gong J. Heat Shock Proteins Promote Cancer: It’s a Protection Racket. Trends Biochem Sci. 2016; 41(4): 311–23.

19. De Maio A. Extracellular Hsp70: Export and Function. Curr Protein Pept Sci. 2014; 15(3): 225–31.

20. Chalmin F., Ladoire S., Mignot G., Vincent J., Bruchard M., Remy-Martin J.P., Boireau W., Rouleau A., Simon B., Lanneau D., De Thonel A., Multhoff G., Hamman A., Martin F., Chauffert B., Solary E., Zitvogel L., Garrido C., Ryffel B., Borg C., Apetoh L., Rébé C., Ghiringhelli F. Membrane-associated Hsp72 from tumor-derived exosomes mediates STAT3-dependent immunosuppressive function of mouse and human myeloid-derived suppressor cells. J Clin Invest. 2010; 120(2): 457–71. doi: 10.1172/JCI40483.

21. Gobbo J., Marcion G., Cordonnier M., Dias A.M.M., Pernet N., Hammann A., Richaud S., Mjahed H., Isambert N., Clausse V., Rébé C., Bertaut A., Goussot V., Lirussi F., Ghiringhelli F., de Thonel A., Fumoleau P., Seigneuric R., Garrido C. Restoring Anticancer Immune Response by Targeting Tumor-Derived Exosomes With a HSP70 Peptide Aptamer. J Natl Cancer Inst. 2015; 108(3). doi: 10.1093/jnci/djv330.

22. Никитин К.Д., Барышников А.Ю. Противоопухолевые вакцины на основе белков теплового шока. 2007; 6(2): 3–12.

23. Gastpar R., Gehrmann M., Bausero M.A., Asea A., Gross C., Schroeder J.A., Multhoff G. Heat shock protein 70 surface-positive tumor exosomes stimulate migratory and cytolytic activity of natural killer cells. Cancer Res. 2005; 65(12): 5238–47. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-3804.

24. Vega V.L., Rodríguez-Silva M., Frey T., Gehrmann M., Diaz J.C., Steinem C., Multhoff G., Arispe N., De Maio A. Hsp70 translocates into the plasma membrane after stress and is released into the extracellular environment in a membrane-associated form that activates macrophages. J Immunol. 2008; 180(6): 4299–307. doi: 10.4049/jimmunol.180.6.4299.

25. Chen W., Wang J., Shao C., Liu S., Yu Y., Wang Q., Cao X. Efficient induction of antitumor T cell immunity by exosomes derived from heat-shocked lymphoma cells. Eur J Immunol. 2006; 36(6): 1598–607. doi: 10.1002/eji.200535501.

26. Menay F., Herschlik L., De Toro J., Cocozza F., Tsacalian R., Gravisaco M.J., Di Sciullo M.P., Vendrell A., Waldner C.I., Mongini C. Exosomes Isolated from Ascites of T-Cell Lymphoma-Bearing Mice Expressing Surface CD24 and HSP-90 Induce a Tumor-Specific Immune Response. Front Immunol. 2017; 8.

27. Pinto A., Pocard M. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy with cisplatin and mitomycin C for colorectal cancer peritoneal metastases: A systematic review of the literature. Pleura and Peritoneum. 2019; 4(2): 20190006.

28. Théry C., Witwer K.W., Aikawa E., Alcaraz M.J., Anderson J.D., Andriantsitohaina R., Antoniou A., Arab T., Archer F., Atkin-Smith G.K., Ayre D.C., Bach J.M., Bachurski D., Baharvand H., Balaj L., Baldacchino S., Bauer N.N., Baxter A.A., Bebawy M., Beckham C., Bedina Zavec A., Benmoussa A., Berardi A.C., Bergese P., Bielska E., Blenkiron C., Bobis- Wozowicz S., Boilard E., Boireau W., Bongiovanni A., Borràs F.E., Bosch S., Boulanger C.M., Breakefield X., Breglio A.M., Brennan M.Á., Brigstock D.R., Brisson A., Broekman M.L., Bromberg J.F., Bryl-Górecka P., Buch S., Buck A.H., Burger D., Busatto S., Buschmann D., Bussolati B., Buzás E.I., Byrd J.B., Camussi G., Carter D.R., Caruso S., Chamley L.W., Chang Y.T., Chen C., Chen S., Cheng L., Chin A.R., Clayton A., Clerici S.P., Cocks A., Cocucci E., Coffey R.J., Cordeiro-da-Silva A., Couch Y., Coumans F.A., Coyle B., Crescitelli R., Criado M.F., D’Souza-Schorey C., Das S., Datta Chaudhuri A., de Candia P., De Santana E.F., De Wever O., Del Portillo H.A., Demaret T., Deville S., Devitt A., Dhondt B., Di Vizio D., Dieterich L.C., Dolo V., Dominguez Rubio A.P., Dominici M., Dourado M.R., Driedonks T.A., Duarte F.V., Duncan H.M., Eichenberger R.M., Ekström K., El Andaloussi S., Elie-Caille C., Erdbrügger U., Falcón-Pérez J.M., Fatima F., Fish J.E., Flores-Bellver M., Försönits A., Frelet-Barrand A., Fricke F., Fuhrmann G., Gabrielsson S., Gámez-Valero A., Gardiner C., Gärtner K., Gaudin R., Gho Y.S., Giebel B., Gilbert C., Gimona M., Giusti I., Goberdhan D.C., Görgens A., Gorski S.M., Greening D.W., Gross J.C., Gualerzi A., Gupta G.N., Gustafson D., Handberg A., Haraszti R.A., Harrison P., Hegyesi H., Hendrix A., Hill A.F., Hochberg F.H., Hoffmann K.F., Holder B., Holthofer H., Hosseinkhani B., Hu G., Huang Y., Huber V., Hunt S., Ibrahim A.G., Ikezu T., Inal J.M., Isin M., Ivanova A., Jackson H.K., Jacobsen S., Jay S.M., Jayachandran M., Jenster G., Jiang L., Johnson S.M., Jones J.C., Jong A., Jovanovic-Talisman T., Jung S., Kalluri R., Kano S.I., Kaur S., Kawamura Y., Keller E.T., Khamari D., Khomyakova E., Khvorova A., Kierulf P., Kim K.P., Kislinger T., Klingeborn M., Klinke D.J., Kornek M., Kosanović M.M., Kovács Á.F., Krämer-Albers E.M., Krasemann S., Krause M., Kurochkin I.V., Kusuma G.D., Kuypers S., Laitinen S., Langevin S.M., Languino L.R., Lannigan J., Lässer C., Laurent L.C., Lavieu G., Lázaro-Ibáñez E., Le Lay S., Lee M.S., Lee Y.X.F., Lemos D.S., Lenassi M., Leszczynska A., Li I.T., Liao K., Libregts S.F., Ligeti E., Lim R., Lim S.K., Linē A., Linnemannstöns K., Llorente A., Lombard C.A., Lorenowicz M.J., Lörincz Á.M., Lötvall J., Lovett J., Lowry M.C., Loyer X., Lu Q., Lukomska B., Lunavat T.R., Maas S.L., Malhi H., Marcilla A., Mariani J., Mariscal J., Martens-Uzunova E.S., Martin-Jaular L., Martinez M.C., Martins V.R., Mathieu M., Mathivanan S., Maugeri M., McGinnis L.K., McVey M.J., Meckes DG Jr., Meehan K.L., Mertens I., Minciacchi V.R., Möller A., Møller Jørgensen M., Morales-Kastresana A., Morhayim J., Mullier F., Muraca M., Musante L., Mussack V., Muth D.C., Myburgh K.H., Najrana T., Nawaz M., Nazarenko I., Nejsum P., Neri C., Neri T., Nieuwland R., Nimrichter L., Nolan J.P., Nolte-’t Hoen E.N., Noren Hooten N., O’Driscoll L., O’Grady T., O’Loghlen A., Ochiya T., Olivier M., Ortiz A., Ortiz L.A., Osteikoetxea X., Østergaard O., Ostrowski M., Park J., Pegtel D.M., Peinado H., Perut F., Pfaffl M.W., Phinney D.G., Pieters B.C., Pink R.C., Pisetsky D.S., Pogge von Strandmann E., Polakovicova I., Poon I.K., Powell B.H., Prada I., Pulliam L., Quesenberry P., Radeghieri A., Raffai R.L., Raimondo S., Rak J., Ramirez M.I., Raposo G., Rayyan M.S., Regev-Rudzki N., Ricklefs F.L., Robbins P.D., Roberts D.D., Rodrigues S.C., Rohde E., Rome S., Rouschop K.M., Rughetti A., Russell A.E., Saá P., Sahoo S., Salas-Huenuleo E., Sánchez C., Saugstad J.A., Saul M.J., Schiffelers R.M., Schneider R., Schøyen T.H., Scott A., Shahaj E., Sharma S., Shatnyeva O., Shekari F., Shelke G.V., Shetty A.K., Shiba K., Siljander P.R., Silva A.M., Skowronek A., Snyder O.L., Soares R.P., Sódar B.W., Soekmadji C., Sotillo J., Stahl P.D., Stoorvogel W., Stott S.L., Strasser E.F., Swift S., Tahara H., Tewari M., Timms K., Tiwari S., Tixeira R., Tkach M., Toh W.S., Tomasini R., Torrecilhas A.C., Tosar J.P., Toxavidis V., Urbanelli L., Vader P., van Balkom B.W., van der Grein S.G., Van Deun J., van Herwijnen M.J., Van Keuren-Jensen K., van Niel G., van Royen M.E., van Wijnen A.J., Vasconcelos M.H., Vechetti IJ Jr., Veit T.D., Vella L.J., Velot É., Verweij F.J., Vestad B., Viñas J.L., Visnovitz T., Vukman K.V., Wahlgren J., Watson D.C., Wauben M.H., Weaver A., Webber J.P., Weber V., Wehman A.M., Weiss D.J., Welsh J.A., Wendt S., Wheelock A.M., Wiener Z., Witte L., Wolfram J., Xagorari A., Xander P., Xu J., Yan X., Yáñez- Mó M., Yin H., Yuana Y., Zappulli V., Zarubova J., Žėkas V., Zhang J.Y., Zhao Z., Zheng L., Zheutlin A.R., Zickler A.M., Zimmermann P., Zivkovic A.M., Zocco D., Zuba-Surma E.K. Minimal information for studies of extracellular vesicles 2018 (MISEV2018): a position statement of the International Society for Extracellular Vesicles and update of the MISEV2014 guidelines. J Extracell Vesicles. 2018; 7(1): 1535750. doi: 10.1080/20013078.2018.1535750.

29. Shtam T., Naryzhny S., Samsonov R., Karasik D., Mizgirev I., Kopylov A., Petrenko E., Zabrodskaya Y., Kamyshinsky R., Nikitin D., Sorokin M., Buzdin A., Gil-Henn H., Malek A. Plasma exosomes stimulate breast cancer metastasis through surface interactions and activation of FAK signaling. Breast Cancer Res Treat. 2019; 174(1): 129–41. doi: 10.1007/s10549-018-5043-0.

30. O’Neill C.P., Gilligan K.E., Dwyer R.M. Role of Extracellular Vesicles (EVs) in Cell Stress Response and Resistance to Cancer Therapy. Cancers (Basel). 2019; 11(2): 136. doi: 10.3390/cancers11020136.

31. Albakova Z., Armeev G.A., Kanevskiy L.M., Kovalenko E.I., Sapozhnikov A.M. HSP70 Multi-Functionality in Cancer. Cells. 2020; 9(3): 587.

32. Breuninger S., Stangl S., Werner C., Sievert W., Lobinger D., Foulds G.A., Wagner S., Pickhard A., Piontek G., Kokowski K., Pockley A.G., Multhoff G. Membrane Hsp70 – A Novel Target for the Isolation of Circulating Tumor Cells After Epithelial-to-Mesenchymal Transition. Front Oncol. 2018; 8: 497.

33. Ingenito F., Roscigno G., Affinito A., Nuzzo S., Scognamiglio I., Quintavalle C., Condorelli G. The Role of Exo-miRNAs in Cancer: A Focus on Therapeutic and Diagnostic Applications. Int J Mol Sci. 2019; 20(19): 4687. doi: 10.3390/ijms20194687.

34. Temoche-Diaz M.M., Shurtleff M.J., Nottingham R.M., Yao J., Fadadu R.P., Lambowitz A.M., Schekman R. Distinct mechanisms of microRNA sorting into cancer cell-derived extracellular vesicle subtypes. Elife. 2019; 8. doi: 10.7554/eLife.47544.

35. Stangl S., Gehrmann M., Riegger J., Kuhs K., Riederer I., Sievert W., Hube K., Mocikat R., Dressel R., Kremmer E., Pockley A.G., Friedrich L., Vigh L., Skerra A., Multhoff G. Targeting membrane heat-shock protein 70 (Hsp70) on tumors by cmHsp70.1 antibody. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011; 108(2): 733–8. doi: 10.1073/pnas.1016065108.

36. Clayton A., Turkes A., Navabi H., Mason M.D., Tabi Z. Induction of heat shock proteins in B-cell exosomes. J Cell Sci. 2005; 118(16): 3631–8. doi: 10.1242/jcs.02494.

37. Chanteloup G., Cordonnier M., Isambert N., Bertaut A., Marcion G., Garrido C., Gobbo J. Membrane-bound exosomal HSP70 as a biomarker for detection and monitoring of malignant solid tumours: A pilot study. Pilot Feasibility Stud. 2020.


Рецензия

Для цитирования:


Назарова И.В., Забегина Л.М., Никифорова Н.С., Слюсаренко М.А., Сидина Е.И., Жахов А.В., Ищенко А.М., Маргулис Б.А., Гужова И.В., Малек А.В. Тепловой стресс стимулирует секрецию клетками колоректальной карциномы специфической популяции нановезикул с повышенным содержанием БТШ70 и измененным составом микроРНК. Сибирский онкологический журнал. 2022;21(1):57-71. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2022-21-1-57-71

For citation:


Nazarova I.V., Zabegina L.M., Nikiforova N.S., Slusarenko M.A., Sidina E.I., Zhakhov A.V., Ishchenko A.M., Margulis B.A., Guzhova I.V., Malek A.V. Heat stress stimulates colon cancer cells to secret specific population of extracellular nanovesicles enriched by HSP70 and microRNAs. Siberian journal of oncology. 2022;21(1):57-71. (In Russ.) https://doi.org/10.21294/1814-4861-2022-21-1-57-71

Просмотров: 219


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1814-4861 (Print)
ISSN 2312-3168 (Online)