Мутация в гене KRAS как предиктор эффективности иммунотерапии при немелкоклеточном раке лёгкого

Цель исследования – провести систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, об эффективности и целесообразности применения информации о наличии мутации в гене KRAS (в различных кодонах), ко-мутационном статусе (мутации в генах TP 53 (KP), ST K11/LKB1 (KL), и KEAP 1) и ассоциации KRAS m с PD -L1 статусом у больных немелкоклеточным раком легкого в качестве предиктора эффективности иммунотерапии ингибиторами контрольных точек иммунитета.

Материал и методы. В обзор включены данные рандомизированных клинических исследований и метаанализов, в которых содержится информация о предиктивном значении мутации KRAS и ко-мутационного статуса при иммунотерапии у больных немелкоклеточным раком легкого за последние 10 лет.

Результаты. Наличие корневой мутации в гене KRAS может претендовать на предиктивное значение при иммунотерапии, поскольку в ряде исследований показано преимущество от ее применения у KRAS m пациентов. Сочетание мутации KRAS с ко-мутацией TP 53 (KP) является предиктором лучшего ответа на иммунотерапию, тогда как сочетание с ST K11/LKB1 (KL) и KEAP 1 является предиктором худшего ответа (уменьшение частоты ответа и общей и безрецидивной выживаемости). У PD -L1-положительных пациентов наличие KRAS мутации ассоциируется с лучшим прогнозом при применении иммунотерапии. Кроме того, наличие мутации в гене KRAS ассоциируется с худшим ответом на химиотерапию как в первую, так и в последующие линии, что также говорит о более перспективном применении иммунотерапии у таких пациентов.

Заключение. Определение ко-мутационного статуса (TP 53 (KP), ST K11/LKB1 (KL), и KEAP 1) и наличия мутации в гене KRAS в дополнение к определению PD -L1 статуса позволит более селективно отбирать пациентов, которые получат максимальное преимущество от использования иммунотерапии. Кроме того, возможность определять мутацию в гене KRAS и ко-мутационный статус при применении жидкостной биопсии (с приемлемой специфичностью и чувствительностью) позволяет применять данный метод определения чувствительности к иммунотерапии тогда, когда получение опухолевого материала не представляется возможным (для определения экспрессии PD 1-L1).

1. Corrales L., Scilla K., Caglevic C., Miller K., Oliveira J., Rolfo C. Immunotherapy in Lung Cancer: A New Age in Cancer Treatment. Adv Exp Med Biol. 2018; 995: 65–95. doi: 10.1007/978-3-030-02505-2_3.

2. Antonia S.J., Villegas A., Daniel D., Vicente D., Murakami S., Hui R., Kurata T., Chiappori A., Lee K.H., de Wit M., Cho B.C., Bourhaba M., Quantin X., Tokito T., Mekhail T., Planchard D., Kim Y.C., Karapetis C.S., Hiret S., Ostoros G., Kubota K., Gray J.E., Paz-Ares L., de Castro Carpeño J., Faivre-Finn C., Reck M., Vansteenkiste J., Spigel D.R., Wadsworth C., Melillo G., Taboada M., Dennis P.A., Özgüroğlu M.; PACIFIC Investigators. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018; 379(24): 2342–50. doi: 10.1056/NEJMoa1809697.

3. Berry M.F., Worni M., Pietrobon R., D'Amico T.A., Akushevich I. Variability in the treatment of elderly patients with stage IIIA (N2) nonsmall- cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2013; 8(6): 744–52. doi: 10.1097/JTO.0b013e31828916aa.

4. Liu C., Zheng S., Jin R., Wang X., Wang F., Zang R., Xu H., Lu Z., Huang J., Lei Y., Mao S., Wang Y., Feng X., Sun N., Wang Y., He J. The superior efficacy of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy in KRAS-mutant non-small cell lung cancer that correlates with an inflammatory phenotype and increased immunogenicity. Cancer Lett. 2020; 470: 95–105. doi: 10.1016/j.canlet.2019.10.027.

5. Ricciuti B., Leonardi G.C., Metro G., Grignani F., Paglialunga L., Bellezza G., Baglivo S., Mencaroni C., Baldi A., Zicari D., Crinò L. Targeting the KRAS variant for treatment of non-small cell lung cancer: potential therapeutic applications. Expert Rev Respir Med. 2016; 10(1): 53–68. doi: 10.1586/17476348.2016.1115349.

6. Jancík S., Drábek J., Radzioch D., Hajdúch M. Clinical relevance of KRAS in human cancers. J Biomed Biotechnol. 2010: 150960. doi: 10.1155/2010/150960.

7. Riely G.J., Marks J., Pao W. KRAS mutations in non-small cell lung cancer. Proc Am Thorac Soc. 2009; 6(2): 201–5. doi: 10.1513/pats.200809-107LC.

8. Castellano E., Downward J. RAS Interaction with PI3K: More Than Just Another Effector Pathway. Genes Cancer. 2011; 2(3): 261–74. doi: 10.1177/1947601911408079.

9. Coelho M.A., de Carné Trécesson S., Rana S., Zecchin D., Moore C., Molina-Arcas M., East P., Spencer-Dene B., Nye E., Barnouin K., Snijders A.P., Lai W.S., Blackshear P.J., Downward J. Oncogenic RAS Signaling Promotes Tumor Immunoresistance by Stabilizing PD-L1 mRNA. Immunity. 2017; 47(6): 1083–99. doi: 10.1016/j.immuni.2017.11.016.

10. Borghaei H., Paz-Ares L., Horn L., Spigel D.R., Steins M., Ready N.E., Chow L.Q., Vokes E.E., Felip E., Holgado E., Barlesi F., Kohlhäufl M., Arrieta O., Burgio M.A., Fayette J., Lena H., Poddubskaya E., Gerber D.E., Gettinger S.N., Rudin C.M., Rizvi N., Crinò L., Blumenschein G.R. Jr, Antonia S.J., Dorange C., Harbison C.T., Graf Finckenstein F., Brahmer J.R. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015; 373(17): 1627–39. doi: 10.1056/NEJMoa1507643.

11. Ternyila D. Pembrolizumab Boosts Survival in Metastatic Nonsquamous NSCLC Regardless of KRAS Mutations. Target oncology. 2019.

12. Lee C.K., Man J., Lord S., Cooper W., Links M., Gebski V., Herbst R.S., Gralla R.J., Mok T., Yang J.C. Clinical and Molecular Characteristics Associated With Survival Among Patients Treated With Checkpoint Inhibitors for Advanced Non-Small Cell Lung Carcinoma: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2018; 4(2): 210–6. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.4427.

13. Kim J.H., Kim H.S., Kim B.J. Prognostic value of KRAS mutation in advanced non-small-cell lung cancer treated with immune checkpoint inhibitors: A meta-analysis and review. Oncotarget. 2017; 8(29): 48248–52. doi: 10.18632/oncotarget.17594.

14. Liu C., Zheng S., Jin R., Wang X., Wang F., Zang R., Xu H., Lu Z., Huang J., Lei Y., Mao S., Wang Y., Feng X., Sun N., Wang Y., He J. The superior efficacy of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy in KRAS-mutant non-small cell lung cancer that correlates with an inflammatory phenotype and increased immunogenicity. Cancer Lett. 2020; 470: 95–105. doi: 10.1016/j.canlet.2019.10.027.

15. Song P., Yang D., Wang H., Cui X., Si X., Zhang X., Zhang L. Relationship between the efficacy of immunotherapy and characteristics of specific tumor mutation genes in non-small cell lung cancer patients. Thorac Cancer. 2020; 11(6): 1647–54. doi: 10.1111/1759-7714.13447.

16. Dong Z.Y., Zhong W.Z., Zhang X.C., Su J., Xie Z., Liu S.Y., Tu H.Y., Chen H.J., Sun Y.L., Zhou Q., Yang J.J., Yang X.N., Lin J.X., Yan H.H., Zhai H.R., Yan L.X., Liao R.Q., Wu S.P., Wu Y.L. Potential Predictive Value of TP53 and KRAS Mutation Status for Response to PD-1 Blockade Immunotherapy in Lung Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2017; 23(12): 3012–24. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2554.

17. Román M., Baraibar I., López I., Nadal E., Rolfo C., Vicent S., Gil-Bazo I. KRAS oncogene in non-small cell lung cancer: clinical perspectives on the treatment of an old target. Mol Cancer. 2018; 17(1): 33. doi: 10.1186/s12943-018-0789-x.

18. Skoulidis F., Byers L.A., Diao L., Papadimitrakopoulou V.A., Tong P., Izzo J., Behrens C., Kadara H., Parra E.R., Canales J.R., Zhang J., Giri U., Gudikote J., Cortez M.A., Yang C., Fan Y., Peyton M., Girard L., Coombes K.R., Toniatti C., Heffernan T.P., Choi M., Frampton G.M., Miller V., Weinstein J.N., Herbst R.S., Wong K.K., Zhang J., Sharma P., Mills G.B., Hong W.K., Minna J.D., Allison J.P., Futreal A., Wang J., Wistuba I.I., Heymach J.V. Co-occurring genomic alterations define major subsets of KRAS-mutant lung adenocarcinoma with distinct biology, immune profiles, and therapeutic vulnerabilities. Cancer Discov. 2015; 5(8): 860–77. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-1236.

19. Aredo J.V., Padda S.K., Kunder C.A., Han S.S., Neal J.W., Shrager J.B., Wakelee H.A. Impact of KRAS mutation subtype and concurrent pathogenic mutations on non-small cell lung cancer outcomes. Lung Cancer. 2019; 133: 144–50. doi: 10.1016/j.lungcan.2019.05.015.

20. Tao L., Sun J., Mekhail T., Meng L., Fang Ch., Du Yu., Socinski M.A., Allen A., Rzeszutko B.L., Chang C.C. The prognostic value of KRAS mutation subtypes and PD-L1 expression in patients with lung adenocarcinoma. Clin Lung Cancer. 2021 Jul; 22(4): e506-e511. doi: 10.1016/j.cllc.2020.07.004.

21. Scheffler M., Ihle M.A., Hein R., Merkelbach-Bruse S., Scheel A.H., Siemanowski J., Brägelmann J., Kron A., Abedpour N., Ueckeroth F., Schüller M., Koleczko S., Michels S., Fassunke J., Pasternack H., Heydt C., Serke M., Fischer R., Schulte W., Gerigk U., Nogova L., Ko Y.D., Abdulla D.S.Y., Riedel R., Kambartel K.O., Lorenz J., Sauerland I., Randerath W., Kaminsky B., Hagmeyer L., Grohé C., Eisert A., Frank R., Gogl L., Schaepers C., Holzem A., Hellmich M., Thomas R.K., Peifer M., Sos M.L., Büttner R., Wolf J. K-ras Mutation Subtypes in NSCLC and Associated Co-occuring Mutations in Other Oncogenic Pathways. J Thorac Oncol. 2019; 14(4): 606–16. doi: 10.1016/j.jtho.2018.12.013.

22. Adderley H., Blackhall F.H., Lindsay C.R. KRAS-mutant non-small cell lung cancer: Converging small molecules and immune checkpoint inhibition. EBioMedicine. 2019; 41: 711–16. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.02.049.

23. Skoulidis F., Goldberg M.E., Greenawalt D.M., Hellmann M.D., Awad M.M., Gainor J.F., Schrock A.B., Hartmaier R.J., Trabucco S.E., Gay L., Ali S.M., Elvin J.A., Singal G., Ross J.S., Fabrizio D., Szabo P.M., Chang H., Sasson A., Srinivasan S., Kirov S., Szustakowski J., Vitazka P., Edwards R., Bufill J.A., Sharma N., Ou S.I., Peled N., Spigel D.R., Rizvi H., Aguilar E.J., Carter B.W., Erasmus J., Halpenny D.F., Plodkowski A.J., Long N.M., Nishino M., Denning W.L., Galan-Cobo A., Hamdi H., Hirz T., Tong P., Wang J., Rodriguez-Canales J., Villalobos P.A., Parra E.R., Kalhor N., Sholl L.M., Sauter J.L., Jungbluth A.A., Mino-Kenudson M., Azimi R., Elamin Y.Y., Zhang J., Leonardi G.C., Jiang F., Wong K.K., Lee J.J., Papadimitrakopoulou V.A., Wistuba I.I., Miller V.A., Frampton G.M., Wolchok J.D., Shaw A.T., Jänne P.A., Stephens P.J., Rudin C.M., Geese W.J., Albacker L.A., Heymach J.V. STK11/LKB1 Mutations and PD-1 Inhibitor Resistance in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma. Cancer Discov. 2018; 8(7): 822–35. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0099.

24. Skoulidis F., Arbour K.C., Hellmann M.D., Patil P.D., Marmarelis M.E., Awad M.M., Murray J.Ch., Hellyer J., Gainor J.F., Dimou A., Bestvina Ch.M., Shu C.A., Riess J.W., Blakely C.M., Pecot Ch.V., Mezquita L., Tabbò F., Scheffler M., Papadimitrakopoulou V., Heymach J. Association of STK11/LKB1 genomic alterations with lack of benefit from the addition of pembrolizumab to platinum doublet chemotherapy in non-squamous non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 2019; 37: 102. doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.102.

25. Arbour K.C., Jordan E., Kim H.R., Dienstag J., Yu H.A., Sanchez- Vega F., Lito P., Berger M., Solit D.B., Hellmann M., Kris M.G., Rudin C.M., Ni A., Arcila M., Ladanyi M., Riely G.J. Effects of Co-occurring Genomic Alterations on Outcomes in Patients with KRAS-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2018; 24(2): 334–40. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1841.

26. Sacher A.G., Paweletz C., Dahlberg S.E., Alden R.S., O’Connell A., Feeney N., Mach S.L., Jänne P.A., Oxnard G.R. Prospective validation of rapid plasma genotyping as a sensitive and specific tool for guiding lung cancer care. JAMA Oncol. 2016; 2(8): 1014–22. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.0173.

27. Marabese M., Ganzinelli M., Garassino M.C., Shepherd F.A., Piva S., Caiola E., Macerelli M., Bettini A., Lauricella C., Floriani I., Farina G., Longo F., Bonomi L., Fabbri M.A., Veronese S., Marsoni S., Broggini M., Rulli E. KRAS mutations affect prognosis of non-small-cell lung cancer patients treated with first-line platinum containing chemotherapy. Oncotarget. 2015; 20; 6(32): 34014–22. doi: 10.18632/oncotarget.5607.

28. Svaton M., Fiala O., Pesek M., Bortlicek Z., Minarik M., Benesova L., Topolcan O. The Prognostic Role of KRAS Mutation in Patients with Advanced NSCLC Treated with Second- or Third-line Chemotherapy. Anticancer Res. 2016; 36(3): 1077–82.

29. Rolfo C., Mack P.C., Scagliotti G.V., Baas P., Barlesi F., Bivona T.G., Herbst R.S., Mok T.S., Peled N., Pirker R., Raez L.E., Reck M., Riess J.W., Sequist L.V., Shepherd F.A., Sholl L.M., Tan D.S.W., Wakelee H.A., Wistuba I.I., Wynes M.W., Carbone D.P., Hirsch F.R., Gandara D.R. Liquid Biopsy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Statement Paper from the IASLC. J Thorac Oncol. 2018; 13(9): 1248–68. doi: 10.1016/j.jtho.2018.05.030.

30. Poole J.C., Wu S.F., Lu T.T., Vibat C.R.T., Pham A., Samuelsz E., Patel M., Chen J., Daher T., Singh V.M., Arnold L.J. Analytical validation of the Target Selector ctDNA platform featuring single copy detection sensitivity for clinically actionable EGFR, BRAF, and KRAS mutations. PLoS One. 2019; 14(10). doi: 10.1371/journal.pone.0223112.