Гигантские макрофаги с пенистой цитоплазмой при прогрессирующем раке яичников

Введение. Рак яичников (РЯ) занимает 3-е место среди гинекологических злокачественных новообразований и имеет наиболее неблагоприятный прогноз с самой высокой смертностью. Прогрессирование РЯ может сопровождаться активным вовлечением в опухолевую прогрессию компонентов опухолевого микроокружения, в том числе опухолеассоциированных макрофагов (ОАМ).

Цель исследования – проанализировать распределение и морфологический фенотип ОАМ в опухолевой ткани больных серозным раком яичников высокой степени злокачественности (HGSOC).

Материал и методы. Парафиновые срезы опухолевой ткани получены после операций по поводу рака яичников. С помощью иммуногистохимического окрашивания в опухолевой ткани анализировали белковую экспрессию общего маркера макрофагов CD68 и М2-подобных маркеров CD206, CD163 и стабилина-1, принадлежащих к скавенджер-рецепторам. Гистологическая оценка распределения ОАМ проводилась патологоанатомом. Иммунофлуоресцентный анализ/конфокальную микроскопию применяли для установления коэкспрессии cd68 с основными скавенджер-рецепторами макрофагов.

Результаты. В ткани опухоли яичника мы обнаружили гигантские cd68-позитивные макрофаги с пенистой цитоплазмой. Накопление этих ОАМ было характерно для пациенток с распространенным опухолевым процессом (IIIC и IV стадии). Наличие ОАМ с пенистой цитоплазмой на уровне статистической значимости ассоциировалось с прогрессированием рака яичников, включая метастазирование и рецидивирование. Распределение стабилин-1-позитивных макрофагов практически во всех случаях соответствовало экспрессии CD68, что было показано методом ИГХ. Конфокальная микроскопия подтвердила, что стабилин-1 экспрессируется по крайней мере в 50 % гигантских ОАМ. Иммунофлуоресцентное окрашивание образцов опухоли также продемонстрировало ко-экспрессию других скавенджер-рецепторов, CD163 и CD36, в клетках с пенистой цитоплазмой. По данным ИГХ-исследования и конфокальной микроскопии экспрессия CD206 в ОАМ с пенистой цитоплазмой в большинстве образцов практически отсутствовала.

Выводы. Впервые продемонстрировано накопление гигантских макрофагов с рыхлой пенистой цитоплазмой в опухолевой ткани больных раком яичников IIIC и IV стадии. Такие макрофаги экспрессируют разнообразные скавенджер-рецепторы (стабилин-1, CD163, CD36), что указывает на высокую клиренсную активность гигантских ОАМ.

1. Momenimovahed Z., Tiznobaik A., Taheri S., Salehiniya H. Ovarian cancer in the world: epidemiology and risk factors. Int J Womens Health. 2019; 11: 287–99. doi: 10.2147/IJWH.S197604.

2. Виллерт А.Б., Коломиец Л.А., Юнусова Н.В., Иванова А.А. Асцит как предмет исследований при раке яичников. Сибирский онкологический журнал. 2019; 18(1): 116–23. doi: 10.21294/1814-4861-2019-18-1-116-123.

3. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71(3): 209–49. doi: 10.3322/caac.21660.

4. Спиридонова Н.В., Демура А.А., Щукин В.Ю. Оценка сопутствующей гинекологической патологии в группе пациенток репродуктивного возраста с опухолями и опухолевидными образованиями яичников. Медицинский алфавит. 2020; 16: 10–4. doi: 10.33667/2078-5631-2020-16-10-14.

5. Вяткина Н.В., Фролова И.Г., Коломиец Л.А., Молчанов С.В., Виллерт А.Б. Возможности комплексного ультразвукового исследования в дооперационном стадировании диссеминированного рака яичников. Сибирский онкологический журнал. 2016; 15(4): 26–32. doi: 10.21294/1814-4861-2016-15-4-26-32.

6. Yin M., Shen J., Yu S., Fei J., Zhu X., Zhao J., Zhai L., Sadhukhan A., Zhou J. Tumor-Associated Macrophages (TAMs): A Critical Activator In Ovarian Cancer Metastasis. Onco Targets Ther. 2019; 12: 8687–99. doi: 10.2147/OTT.S216355.

7. Cortez A.J., Tudrej P., Kujawa K.A., Lisowska K.M. Advances in ovarian cancer therapy. Cancer Chemother Pharmacol. 2018; 81(1): 17–38. doi: 10.1007/s00280-017-3501-8.

8. Ефимова О.А., Сафонова М.А. Эпидемиология рака яичников на ранних стадиях. Acta Medica Eurasica. 2018; 4: 9–18.

9. Brand A.H., DiSilvestro P.A., Sehouli J., Berek J.S. Cytoreductive surgery for ovarian cancer: quality assessment. Ann Oncol. 2017; 28(8): 25–9. doi: 10.1093/annonc/mdx448.

10. Henderson J.T., Webber E.M., Sawaya G.F. Screening for Ovarian Cancer: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2018; 319(6): 595–606. doi: 10.1001/jama.2017.21421.

11. Larionova I., Tuguzbaeva G., Ponomaryova A., Stakheyeva M., Cherdyntseva N., Pavlov V., Choinzonov E., Kzhyshkowska J. Tumor-Associated Macrophages in Human Breast, Colorectal, Lung, Ovarian and Prostate Cancers. Front Oncol. 2020; 10. doi: 10.3389/fonc.2020.566511.

12. Zhang M., He Y., Sun X., Li Q., Wang W., Zhao A., Di W. A high M1/M2 ratio of tumor-associated macrophages is associated with extended survival in ovarian cancer patients. J Ovarian Res. 2014; 7: 19. doi: 10.1186/1757-2215-7-19.

13. Yuan X., Zhang J., Li D., Mao Y., Mo F., Du W., Ma X. Prognostic significance of tumor-associated macrophages in ovarian cancer: A meta-analysis. Gynecol Oncol. 2017; 147(1): 181–7. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.07.007.

14. Allavena P., Mantovani A. Immunology in the clinic review series; focus on cancer: tumour-associated macrophages: undisputed stars of the inflammatory tumour microenvironment. Clin Exp Immunol. 2012; 167(2): 195–205. doi: 10.1111/j.1365-2249.2011.04515.x.

15. Cassetta L., Fragkogianni S., Sims A.H., Swierczak A., Forrester L.M., Zhang H., Soong D.Y.H., Cotechini T., Anur P., Lin E.Y., Fidanza A., Lopez-Yrigoyen M., Millar M.R., Urman A., Ai Z., Spellman P.T., Hwang E.S., Dixon J.M., Wiechmann L., Coussens L.M., Smith H.O., Pollard J.W. Human Tumor-Associated Macrophage and Monocyte Transcriptional Landscapes Reveal Cancer-Specific Reprogramming, Biomarkers, and Therapeutic Targets. Cancer Cell. 2019; 35(4): 588–602. doi: 10.1016/j.ccell.2019.02.009.

16. Malfitano A.M., Pisanti S., Napolitano F., Di Somma S., Martinelli R., Portella G. Tumor-Associated Macrophage Status in Cancer Treatment. Cancers (Basel). 2020; 12(7): 1987. doi: 10.3390/cancers12071987.

17. Eisinger S., Sarhan D., Boura V.F., Ibarlucea-Benitez I., Tyystjärvi S., Oliynyk G., Arsenian-Henriksson M., Lane D., Wikström S.L., Kiessling R., Virgilio T., Gonzalez S.F., Kaczynska D., Kanatani S., Daskalaki E., Wheelock C.E., Sedimbi S., Chambers B.J., Ravetch J.V., Karlsson M.C.I. Targeting a scavenger receptor on tumor-associated macrophages activates tumor cell killing by natural killer cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2020; 117(50): 32005–16. doi: 10.1073/pnas.2015343117.

18. Guerrini V., Gennaro M.L. Foam Cells: One Size Doesn’t Fit All. Trends Immunol. 2019; 40(12): 1163–79. doi: 10.1016/j.it.2019.10.002.

19. Lee-Rueckert M., Lappalainen J., Kovanen P.T., Escola-Gil J.C. Lipid-Laden Macrophages and Inflammation in Atherosclerosis and Cancer: An Integrative View. Front Cardiovasc Med. 2022; 9. doi: 10.3389/fcvm.2022.777822.

20. Donadon M., Torzilli G., Cortese N., Soldani C., Di Tommaso L., Franceschini B., Carriero R., Barbagallo M., Rigamonti A., Anselmo A., Colombo F.S., Maggi G., Lleo A., Cibella J., Peano C., Kunderfranco P., Roncalli M., Mantovani A., Marchesi F. Macrophage morphology correlates with single-cell diversity and prognosis in colorectal liver metastasis. J Exp Med. 2020; 217(11). doi: 10.1084/jem.20191847.

21. Krawczyk K.M., Nilsson H., Allaoui R., Lindgren D., Arvidsson M., Leandersson K., Johansson M.E. Papillary renal cell carcinoma-derived chemerin, IL-8, and CXCL16 promote monocyte recruitment and differentiation into foam-cell macrophages. Lab Invest. 2017; 97(11): 1296–305. doi: 10.1038/labinvest.2017.78.

22. Ouimet M., Koster S., Sakowski E., Ramkhelawon B., van Solingen C., Oldebeken S., Karunakaran D., Portal-Celhay C., Sheedy F.J., Ray T.D., Cecchini K., Zamore P.D., Rayner K.J., Marcel Y.L., Philips J.A., Moore K.J. Mycobacterium tuberculosis induces the miR-33 locus to reprogram au tophagy and host lipid metabolism. Nat Immunol. 2016; 17(6): 677–86. doi: 10.1038/ni.3434.

23. Nolan S.J., Romano J.D., Coppens I. Host lipid droplets: An important source of lipids salvaged by the intracellular parasite Toxoplasma gondii. PLoS Pathog. 2017; 13(6). doi: 10.1371/journal.ppat.1006362.

24. Politz O., Gratchev A., McCourt P.A., Schledzewski K., Guillot P., Johansson S., Svineng G., Franke P., Kannicht C., Kzhyshkowska J., Longati P., Velten F.W., Johansson S., Goerdt S. Stabilin-1 and -2 constitute a novel family of fasciclin-like hyaluronan receptor homologues. Biochem J. 2002; 362(1): 155–64. doi: 10.1042/0264-6021:3620155.

25. Taban Q., Mumtaz P.T., Masoodi K.Z., Haq E., Ahmad S.M. Scavenger receptors in host defense: from functional aspects to mode of action. Cell Commun Signal. 2022; 20(1): 2. doi: 10.1186/s12964-021-00812-0.

26. Madsen D.H., Jürgensen H.J., Siersbæk M.S., Kuczek D.E., Grey Cloud L., Liu S., Behrendt N., Grøntved L., Weigert R., Bugge T.H. Tumor-Associated Macrophages Derived from Circulating Inflammatory Monocytes Degrade Collagen through Cellular Uptake. Cell Rep. 2017; 21(13): 3662–71. doi: 10.1016/j.celrep.2017.12.011.

27. Corn K.C., Windham M.A., Rafat M. Lipids in the tumor microenvironment: From cancer progression to treatment. Prog Lipid Res. 2020; 80. doi: 10.1016/j.plipres.2020.101055.

28. Wu H., Han Y., Rodriguez Sillke Y., Deng H., Siddiqui S., Treese C., Schmidt F., Friedrich M., Keye J., Wan J., Qin Y., Kühl A.A., Qin Z., Siegmund B., Glauben R. Lipid droplet-dependent fatty acid metabolism controls the immune suppressive phenotype of tumor-associated macrophages. EMBO Mol Med. 2019; 11(11). doi: 10.15252/emmm.201910698.

29. Shimizu R., Tanaka K., Oikawa Y., Tomioka H., Kayamori K., Ikeda T., Yoshioka T., Ebihara A., Harada H. Epithelioid cell granuloma with caseating necrosis possibly caused by periapical periodontitis: a case report. J Med Case Rep. 2018; 12(1): 365. doi: 10.1186/s13256-018-1891-9.

30. Gordon S. Phagocytosis: An Immunobiologic Process. Immunity. 2016; 44(3): 463–75. doi: 10.1016/j.immuni.2016.02.026.

31. Huff M.W., Daugherty A., Lu H. Chapter 18 – Atherosclerosis. Biochemistry of Lipids, Lipoproteins and Membranes (Sixth Edition). Elsevier. 2016. P. 519–48. doi: 10.1016/B978-0-444-63438-2.00018-3.

32. Zhang L., Han L., He J., Lv J., Pan R., Lv T. A high serum-free fatty acid level is associated with cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2020; 146(3): 705–10. doi: 10.1007/s00432-019-03095-8.

33. Su P., Wang Q., Bi E., Ma X., Liu L., Yang M., Qian J., Yi Q. Enhanced Lipid Accumulation and Metabolism Are Required for the Differentiation and Activation of Tumor-Associated Macrophages. Cancer Res. 2020; 80(7): 1438–50. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-2994.

34. Liu-Jarin X., Stoopler M.B., Raftopoulos H., Ginsburg M., Gorenstein L., Borczuk A.C. Histologic assessment of non-small cell lung carcinoma after neoadjuvant therapy. Mod Pathol. 2003; 16(11): 1102–8. doi: 10.1097/01.MP.0000096041.13859.AB.

35. Lo Russo G., Moro M., Sommariva M., Cancila V., Boeri M., Centonze G., Ferro S., Ganzinelli M., Gasparini P., Huber V., Milione M., Porcu L., Proto C., Pruneri G., Signorelli D., Sangaletti S., Sfondrini L., Storti C., Tassi E., Bardelli A., Marsoni S., Torri V., Tripodo C., Colombo M.P., Anichini A., Rivoltini L., Balsari A., Sozzi G., Garassino M.C. Antibody-Fc/FcR Interaction on Macrophages as a Mechanism for Hyperprogressive Disease in Non-small Cell Lung Cancer Subsequent to PD-1/PD-L1 Blockade. Clin Cancer Res. 2019; 25(3): 989–99. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1390.

36. Feinberg H., Jégouzo S.A.F., Lasanajak Y., Smith D.F., Drickamer K., Weis W.I., Taylor M.E. Structural analysis of carbohydrate binding by the macrophage mannose receptor CD206. J Biol Chem. 2021; 296. doi: 10.1016/j.jbc.2021.100368.

37. PrabhuDas M.R., Baldwin C.L., Bollyky P.L., Bowdish D.M.E., Drickamer K., Febbraio M., Herz J., Kobzik L., Krieger M., Loike J., McVicker B., Means T.K., Moestrup S.K., Post S.R., Sawamura T., Silverstein S., Speth R.C., Telfer J.C., Thiele G.M., Wang X.Y., Wright S.D., El Khoury J. A Consensus Definitive Classification of Scavenger Receptors and Their Roles in Health and Disease. J Immunol. 2017; 198(10): 3775–89. doi: 10.4049/jimmunol.1700373.