Preview

Сибирский онкологический журнал

Расширенный поиск

Скрининг эффективности и антипролиферативного действия потенциальных ингибиторов DDIT4 на моделях рака молочной железы

https://doi.org/10.21294/1814-4861-2022-21-3-50-60

Полный текст:

Аннотация

Цель исследования – скрининг отобранных нами ранее ингибиторов DDIT4 по способности подавлять базальную и глюкокортикоид-индуцированную экспрессию данного гена в клетках рака молочной железы (РМЖ), а также оценка антипролиферативных и цитотоксических эффектов исследуемых комбинаций препаратов.

Материал и методы. В исследовании использованы клетки РМЖ люминального, HER2- положительного и тройного негативного подтипов. Методами количественной ПЦР и Вестерн-блоттинга было оценено влияние препаратов (рапамицина, вортманнина, LY-294002, апигенина, ресвератрола, куркумина, CGP-60474 и эметина) на базальный и индуцированный глюкокортикоидами уровень экспрессии гена DDIT4 и его белкового продукта.

Результаты. Наиболее эффективными ингибиторами DDIT4 оказались рвотное средство эметин, ингибитор протеинкиназы С CGP-60474 и модуляторы сигнального пути PI3K/Akt/mTOR рапамицин, вортманнин и LY-294002. В отношении клеточных линий РМЖ были продемонстрированы цитотоксические эффекты и антипролиферативная активность комбинаций глюкокортикоида дексаметазона с противорвотным соединением эметином, ингибитором протеинкиназы С CGP-60474, а также фитонутриентами ресвератролом и куркумином.

Заключение. Выявлены новые ингибиторы как базального, так и глюкокортикоид-индуцированного уровня белка и мРНК гена DDIT4 в клеточных моделях РМЖ in vitro. По итогам работы эметин и CGP-60474 являются наиболее перспективными препаратами для дальнейших исследований.

Об авторах

Е. М. Жидкова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина»
Россия

Жидкова Екатерина Михайловна, младший научный сотрудник лаборатории механизмов химического канцерогенеза отдела
химического канцерогенеза НИИ канцерогенеза

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24



Д. Д. Григорьева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина»
Россия

Григорьева Диана Дмитриевна, младший научный сотрудник группы природных канцерогенов отдела химического канцерогенеза НИИ канцерогенеза

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24



Е. С. Лылова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина»
Россия

Лылова Евгения Сергеевна, младший научный сотрудник лаборатории механизмов химического канцерогенеза отдела
химического канцерогенеза НИИ канцерогенеза

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24



В. П. Максимова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина»
Россия

Максимова Варвара Павловна, младший научный сотрудник лаборатории канцерогенных веществ отдела химического
канцерогенеза НИИ канцерогенеза

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24



Г. Р. Сагитова
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Россия

Сагитова Гузель Рафилевна, студентка факультета Международная школа «Медицина будущего»

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2



Г. И. Хайриева
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Россия

Хайриева Гузель Ирековна, студентка факультета «Институт клинической медицины»

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2



Е. С. Трапезникова
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Россия

Трапезникова Екатерина Сергеевна, студентка факультета Международная школа «Медицина будущего»

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2



К. И. Кирсанов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина»; ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
Россия

Кирсанов Кирилл Игоревич, доктор биологических наук, заведующий лабораторией канцерогенных веществ отдела химического канцерогенеза НИИ канцерогенеза

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24; 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6



М. Г. Якубовская
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина»
Россия

Якубовская Марианна Геннадиевна, доктор медицинских наук, заведующая отделом химического канцерогенеза НИИ канцерогенеза

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24



Е. А. Лесовая
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина»; ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
Россия

Лесовая Екатерина Андреевна, доктор биологических наук, старший научный сотрудник группы природных канцерогенов отдела химического канцерогенеза НИИ канцерогенеза

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24; 390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, 9



Список литературы

1. Vandewalle J., Luypaert A., De Bosscher K., Libert C. Therapeutic Mechanisms of Glucocorticoids. Trends Endocrinol Metab. 2018; 29(1): 42–54. doi: 10.1016/j.tem.2017.10.010.

2. Kadmiel M., Cidlowski J.A. Glucocorticoid receptor signaling in health and disease. Trends Pharmacol Sci. 2013; 34(9): 518–30. doi: 10.1016/j.tips.2013.07.003.

3. Oray M., Abu Samra K., Ebrahimiadib N., Meese H., Foster C.S. Long-term side efects of glucocorticoids. Expert Opin Drug Saf. 2016; 15(4): 457–65. doi: 10.1517/14740338.2016.1140743.

4. Noureddine L.M., Trédan O., Hussein N., Badran B., Le Romancer M., Poulard C. Glucocorticoid Receptor: A Multifaceted Actor in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2021; 22(9): 4446. doi: 10.3390/ijms22094446.

5. Baida G., Bhalla P., Kirsanov K., Lesovaya E., Yakubovskaya M., Yuen K., Guo S., Lavker R.M., Readhead B., Dudley J.T., Budunova I. REDD1 functions at the crossroads between the therapeutic and adverse efects of topical glucocorticoids. EMBO Mol Med. 2015; 7(1): 42–58. doi: 10.15252/emmm.201404601.

6. Wang H., Kubica N., Ellisen L.W., Jefferson L.S., Kimball S.R. Dexamethasone represses signaling through the mammalian target of rapamycin in muscle cells by enhancing expression of REDD1. J Biol Chem. 2006; 281(51): 39128–34. doi: 10.1074/jbc.M610023200.

7. Pinto J.A., Rolfo C., Raez L.E, Prado A., Araujo J.M., Bravo L., Fajardo W., Morante Z.D., Aguilar A., Neciosup S.P., Mas L.A., Bretel D., Balko J.M., Gomez H.L. In silico evaluation of DNA Damage Inducible Transcript 4 gene (DDIT4) as prognostic biomarker in several malignancies. Sci Rep. 2017; 7(1): 1526. doi: 10.1038/s41598-017-01207-3.

8. Savukaitytė A., Gudoitytė G., Bartnykaitė A., Ugenskienė R., Juozaitytė E. siRNA Knockdown of REDD1 Facilitates Aspirin-Mediated Dephosphorylation of mTORC1 Target 4E-BP1 in MDA-MB-468 Human Breast Cancer Cell Line. Cancer Manag Res. 2021; 13: 1123–33. doi: 10.2147/CMAR.S264414.

9. Horak P., Crawford A.R., Vadysirisack D.D., Nash Z.M., DeYoung M.P., Sgroi D., Ellisen L.W. Negative feedback control of HIF-1 through REDD1-regulated ROS suppresses tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107(10): 4675–80. doi: 10.1073/pnas.0907705107.

10. Koo J.S., Jung W. Alteration of REDD1-mediated mammalian target of rapamycin pathway and hypoxia-inducible factor-1α regulation in human breast cancer. Pathobiology. 2010; 77(6): 289–300. doi: 10.1159/000320936.

11. Lesovaya E., Agarwal S., Readhead B., Vinokour E., Baida G., Bhalla P., Kirsanov K., Yakubovskaya M., Platanias L.C, Dudley J.T., Budunova I. Rapamycin Modulates Glucocorticoid Receptor Function, Blocks Atrophogene REDD1, and Protects Skin from Steroid Atrophy. J Invest Dermatol. 2018; 138(9): 1935–44. doi: 10.1016/j.jid.2018.02.045.

12. Савинкова А.В., Жидкова Е.М., Тилова Л.Р., Лаврова М.Д., Лылова Е.С., Кузин К.А., Портянникова А.Ю., Максимова В.П., Холодова А.В., Власова О.А., Фетисов Т.И., Кирсанов К.И., Белицкий Г.А., Якубовская М.Г., Лесовая Е.А. Варианты и перспективы перепрофилирования лекарственных препаратов для использования в терапии онкологических заболеваний. Сибирский онкологический журнал. 2018; 17(3): 77–87.

13. Лылова Е.С., Савинкова А.В., Жидкова Е.М., Кирсанов К.И., Якубовская М.Г., Будунова И.В., Лесовая Е.А. Ингибирование экспрессии гена REDD1 для снижения побочных эффектов глюкокортикоидов. Сибирский онкологический журнал. 2020; 19(6): 73–81.

14. Hostetler G.L., Ralston R.A., Schwartz S.J. Flavones: Food Sources, Bioavailability, Metabolism, and Bioactivity. Adv Nutr. 2017; 8(3): 423–35. doi: 10.3945/an.116.012948.

15. Montenegro-Landívar M.F., Tapia-Quirós P., Vecino X., Reig M., Valderrama C., Granados M., Cortina J.L., Saurina J. Polyphenols and their potential role to fght viral diseases: An overview. Sci Total Environ. 2021; 801: 149719. doi: 10.1016/j.scitotenv.2021.149719.

16. Yu C., Yang B., Najaf M. Targeting of cancer cell death mechanisms by curcumin: Implications to cancer therapy. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2021; 129(6): 397–415. doi: 10.1111/bcpt.13648.

17. Fu X., Li M., Tang C., Huang Z., Najaf M. Targeting of cancer cell death mechanisms by resveratrol: a review. Apoptosis. 2021; 26(11–12): 561–73. doi: 10.1007/s10495-021-01689-7.

18. Hazafa A., Iqbal M.O., Javaid U., Tareen M.B.K., Amna D., Ramzan A., Piracha S., Naeem M. Inhibitory efect of polyphenols (phenolic acids, lignans, and stilbenes) on cancer by regulating signal transduction pathways: a review. Clin Transl Oncol. 2022; 24(3): 432–45. doi: 10.1007/ s12094-021-02709-3.

19. Nozhat Z., Heydarzadeh S., Memariani Z., Ahmadi A. Chemoprotective and chemosensitizing efects of apigenin on cancer therapy. Cancer Cell Int. 2021; 21(1): 574. doi: 10.1186/s12935-021-02282-3.

20. Javed Z., Sadia H., Iqbal M.J., Shamas S., Malik K., Ahmed R., Raza S., Butnariu M., Cruz-Martins N., Sharif-Rad J. Apigenin role as cell-signaling pathways modulator: implications in cancer prevention and treatment. Cancer Cell Int. 2021; 21(1): 189. doi: 10.1186/s12935- 021-01888-x.

21. Shukla S., Gupta S. Apigenin: a promising molecule for cancer prevention. Pharm Res. 2010; 27(6): 962–78. doi: 10.1007/s11095-010- 0089-7.

22. Aggarwal B.B., Bhardwaj A., Aggarwal R.S., Seeram N.P., Shishodia S., Takada Y. Role of resveratrol in prevention and therapy of cancer: preclinical and clinical studies. Anticancer Res. 2004; 24(5A): 2783–840.

23. Arena A., Romeo M.A., Benedetti R., Masuelli L., Bei R., Gilardini Montani M.S., Cirone M. New Insights into Curcumin- and ResveratrolMediated Anti-Cancer Efects. Pharmaceuticals (Basel). 2021; 14(11): 1068. doi: 10.3390/ph14111068.

24. Власова О.А., Борунова А.А., Сафина А., Сметанина И.В., Лесовая Е.А., Белицкий Г.А., Заботина Т.Н., Гурова К., Кирсанов К.И., Якубовская М.Г. Активация сигнального пути интерферона-альфа ресвератролом, генистеином и кверцетином. Сибирский онкологический журнал. 2019; 18(1): 50–5.

25. Miller S.C., Huang R., Sakamuru S., Shukla S.J., Attene-Ramos M.S., Shinn P., Van Leer D., Leister W., Austin C.P., Xia M. Identifcation of known drugs that act as inhibitors of NF-kappaB signaling and their mechanism of action. Biochem Pharmacol. 2010; 79(9): 1272–80. doi: 10.1016/j.bcp.2009.12.021.

26. Sun Q., Yogosawa S., Iizumi Y., Sakai T., Sowa Y. The alkaloid emetine sensitizes ovarian carcinoma cells to cisplatin through downregulation of bcl-xL. Int J Oncol. 2015; 46(1): 389–94. doi: 10.3892/ ijo.2014.2703.

27. Sun Q., Fu Q., Li S., Li J., Liu S., Wang Z., Su Z., Song J., Lu D. Emetine exhibits anticancer activity in breast cancer cells as an antagonist of Wnt/β catenin signaling. Oncol Rep. 2019; 42(5): 1735–44. doi: 10.3892/or.2019.7290.

28. Meyuhas O. Ribosomal Protein S6 Phosphorylation: Four Decades of Research. Int Rev Cell Mol Biol. 2015; 320: 41–73. doi: 10.1016/ bs.ircmb.2015.07.006.

29. Григорьева Д.Д., Жидкова Е.М., Лылова Е.С., Демина Д.В., Кирсанов К.И., Белицкий Г.А., Якубовская М.Г., Лесовая Е.А. Ингибирование глюкокортикоидиндуцированной экспрессии REDD1 рапамицином в клетках рака молочной железы. Успехи молекулярной онкологии. 2022; 9(1): 42–7.

30. Жидкова Е.М., Кузин К.А., Тилова Л.Р., Савинкова А.В., Борисова О.И., Лаврова М.Д., Максимова В.П., Кирсанов К.И., Якубовская М.Г., Лесовая Е.А. Сравнительный анализ биологических эффектов селективного агониста глюкокортикоидного рецептора cpda на клеточные линии рака молочной железы различных молекулярных подтипов. Сибирский онкологический журнал. 2017; 16(6): 41–46.

31. Kach J., Conzen S.D., Szmulewitz R.Z. Targeting the glucocorticoid receptor in breast and prostate cancers. Sci Transl Med. 2015; 7(305). doi: 10.1126/scitranslmed.aac7531.

32. Vilasco M., Communal L., Mourra N., Courtin A., Forgez P., Gompel A. Glucocorticoid receptor and breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011; 130(1): 1–10. doi: 10.1007/s10549-011-1689-6.

33. Zhang C., Wenger T., Mattern J., Ilea S., Frey C., Gutwein P., Altevogt P., Bodenmüller W., Gassler N., Schnabel P.A., Dienemann H., Marmé A., Hohenfellner M., Haferkamp A., Pftzenmaier J., Gröne H.J., Kolb A., Büchler P., Büchler M., Friess H., Rittgen W., Edler L., Debatin K.M., Krammer P.H., Rutz H.P., Herr I. Clinical and mechanistic aspects of glucocorticoid-induced chemotherapy resistance in the majority of solid tumors. Cancer Biol Ther. 2007; 6(2): 278–87. doi: 10.4161/ cbt.6.2.3652.

34. Mikosz C.A., Brickley D.R., Sharkey M.S., Moran T.W., Conzen S.D. Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol Chem. 2001; 276(20): 16649–54. doi: 10.1074/jbc.M010842200.

35. Obradović M.M.S., Hamelin B., Manevski N., Couto J.P., Sethi A., Coissieux M.M., Münst S., Okamoto R., Kohler H., Schmidt A., BentiresAlj M. Glucocorticoids promote breast cancer metastasis. Nature. 2019; 567(7749): 540–4. doi: 10.1038/s41586-019-1019-4.


Рецензия

Для цитирования:


Жидкова Е.М., Григорьева Д.Д., Лылова Е.С., Максимова В.П., Сагитова Г.Р., Хайриева Г.И., Трапезникова Е.С., Кирсанов К.И., Якубовская М.Г., Лесовая Е.А. Скрининг эффективности и антипролиферативного действия потенциальных ингибиторов DDIT4 на моделях рака молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2022;21(3):50-60. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2022-21-3-50-60

For citation:


Zhidkova E.M., Grigoreva D.D., Lylova E.S., Maksimova V.P., Sagitova G.R., Khayrieva G.I., Trapeznikova E.S., Kirsanov K.I., Yakubovskaya M.G., Lesovaya E.A. In vitro screening of effectiveness and antiproliferative effects of potential DDIT4 inhibitors for breast cancer cell lines. Siberian journal of oncology. 2022;21(3):50-60. (In Russ.) https://doi.org/10.21294/1814-4861-2022-21-3-50-60

Просмотров: 177


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1814-4861 (Print)
ISSN 2312-3168 (Online)