Общая выживаемость больных раком ободочной кишки с различным уровнем циркулирующих опухолевых клеток и возможности повышения его прогностической значимости

Разработка персонализированных подходов к диагностике, лечению и прогнозированию рака ободочной кишки является актуальной проблемой современной онкологии. Уровни циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) и опухолевых стволовых клеток (ОСК) рассматриваются как многообещающие неинвазивные прогностические факторы. Цель исследования – оценка общей выживаемости (ОВ) больных раком ободочной кишки II–IV стадий с различным уровнем ЦОК и изучение возможности повышения его прогностической значимости путем дополнительного определения уровня ОСК CD44+ в опухоли. Материал и методы. В исследование включено 299 больных раком ободочной кишки II–IV стадий. Выполнялось хирургическое лечение, после чего больные II–III стадий получали адъювантную химиотерапию (FOLFOX). Больным IV стадии с резектабельными метастазами в печень одновременно с удалением первичной опухоли выполнялась операция на печени, затем – химиотерапия (FOLFOX). До операции у больных определяли ЦОК методом Veridex CellSearch™, в удаленной опухоли – экспрессию маркера ОСК CD44+ иммуногистохимическим методом. Изучали ОВ больных с различным уровнем ЦОК, кумулятивную ОВ определяли методом Каплана–Мейера. Для построения прогностической модели использовали метод логистического регрессионного анализа, для оценки влияния изучаемых параметров на ОВ больных – регрессионный анализ Кокса. Результаты. Наблюдается более низкая ОВ при более высоких уровнях ЦОК, разделенных на ранги: 0, 1–3, 4–9, ≥10; (χ²=11,59, p=0,009), что позволяет использовать данный тест как фактор прогноза. Его прогностическую значимость можно повысить при определении в ткани опухоли процента cd44+ опухолевых клеток. Выявлено статистически значимое сопряжение рангов ЦОК и CD44+ с ОВ больных. Повышение концентрации ЦОК в крови на один ранг сопровождалось повышением риска развития летального исхода в 1,58 раза (р=0,002); при дополнительном увеличении экспрессии cd44+ ≥10 % – в 7,2 раза (p<0,001). Для индивидуальной оценки риска разработана модель расчета прогностического коэффициента К с высокой диагностической чувствительностью и специфичностью, предложено ее математическое выражение. Значение K≥0,411 говорит о высоком риске неблагоприятного исхода. Заключение. Разработан прогностический алгоритм для оценки риска неблагоприятного исхода рака ободочной кишки по уровню ЦОК в крови и CD44+ ОСК в ткани опухоли.

1. McGranahan N., Swanton C. Clonal Heterogeneity and Tumor Evolution: Past, Present, and the Future. Cell. 2017; 168(4): 613–28. doi: 10.1016/j.cell.2017.01.018.

2. De Smedt L., Palmans S., Sagaert X. Tumour budding in colorectal cancer: what do we know and what can we do? Virchows Arch. 2016; 468(4): 397–408. doi: 10.1007/s00428-015-1886-5.

3. Синянский Л.Е., Вторушин С.В., Паталяк С.В., Афанасьев С.Г. Прогностическая роль молекулярных подтипов рака толстой кишки. Современный взгляд на проблему. Сибирский онкологический журнал. 2021; 20(3): 107–114. doi: 10.21294/1814-4861-2021-20-3-107-114.

4. Сагакянц А.Б. Объединенный иммунологический форум: современные направления развития фундаментальной и прикладной онкоиммунологии (Новосибирск, 2019). Южно-Российский онкологический журнал. 2020; 1(2): 36–45. doi:10.37748/2687-0533-2020-1-2-5.

5. Tan Y., Wu H. The significant prognostic value of circulating tumor cells in colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis. Curr Probl Cancer. 2018; 42(1): 95–106. doi: 10.1016/j.currproblcancer.2017.11.002.

6. Непомнящая Е.М., Кит О.И., Нистратова О.В., Новикова И.А., Никипелова Е.А., Бахтин А.В., Ульянова Е.П., Вострикова Ж.И., Селютина О.Н. Циркулирующие опухолевые клетки и некоторые морфо-иммуногистохимические показатели при колоректальном раке. Современные проблемы науки и образования. 2016; 2: 140.

7. Veyrune L., Naumann D.N., Christou N. Circulating Tumour Cells as Prognostic Biomarkers in Colorectal Cancer: A Systematic Review. Int J Mol Sci. 2021; 22(8): 3437. doi: 10.3390/ijms22083437.

8. Nanduri L.K., Hissa B., Weitz J., Schölch S., Bork U. The prognostic role of circulating tumor cells in colorectal cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2019; 19(12): 1077–88. doi: 10.1080/14737140.2019.1699065.

9. Hinz S., Hendricks A., Wittig A., Schafmayer C., Tepel J., Kalthoff H., Becker T., Röder C. Detection of circulating tumor cells with CK20 RT-PCR is an independent negative prognostic marker in colon cancer patients – a prospective study. BMC Cancer. 2017; 17(1): 53. doi: 10.1186/s12885-016-3035-1.

10. Tsai W.S., Chen J.S., Shao H.J., Wu J.C., Lai J.M., Lu S.H., Hung T.F., Chiu Y.C., You J.F., Hsieh P.S., Yeh C.Y., Hung H.Y., Chiang S.F., Lin G.P., Tang R., Chang Y.C. Circulating Tumor Cell Count Correlates with Colorectal Neoplasm Progression and Is a Prognostic Marker for Distant Metastasis in Non-Metastatic Patients. Sci Rep. 2016; 6: 24517. doi: 10.1038/srep24517.

11. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Солдаткина Н.В., Новикова И.А., Водолажский Д.И., Шуликов П.Б. Способ прогнозирования метастазирования при раке ободочной кишки. Патент РФ № 2613142. Опубл. 15.03.2017.

12. Rothé F., Maetens M., Rouas G., Paesmans M., Van den Eynde M., Van Laethem J.L., Vergauwe P., Deboever G., Bareche Y., Vandeputte C., Ignatiadis M., Hendlisz A. CTCs as a prognostic and predictive biomarker for stage II/III Colon Cancer: a companion study to the PePiTA trial. BMC Cancer. 2019; 19(1): 304. doi: 10.1186/s12885-019-5528-1.

13. Abdalla T.S.A., Meiners J., Riethdorf S., König A., Melling N., Gorges T., Karstens K.F., Izbicki J.R., Pantel K., Reeh M. Prognostic value of preoperative circulating tumor cells counts in patients with UICC stage I-IV colorectal cancer. PLoS One. 2021; 16(6). doi: 10.1371/journal.pone.0252897.

14. Yang C., Shi D., Wang S., Wei C., Zhang C., Xiong B. Prognostic value of pre- and post-operative circulating tumor cells detection in colorectal cancer patients treated with curative resection: a prospective cohort study based on ISET device. Cancer Manag Res. 2018; 10: 4135–44. doi: 10.2147/CMAR.S176575.

15. Pan R.J., Hong H.J., Sun J., Yu C.R., Liu H.S., Li P.Y., Zheng M.H. Detection and Clinical Value of Circulating Tumor Cells as an Assisted Prognostic Marker in Colorectal Cancer Patients. Cancer Manag Res. 2021; 13: 4567–78. doi: 10.2147/CMAR.S300554.

16. Baek D.H., Kim G.H., Song G.A., Han I.S., Park E.Y., Kim H.S., Jo H.J., Ko S.H., Park D.Y., Cho Y.K. Clinical Potential of Circulating Tumor Cells in Colorectal Cancer: A Prospective Study. Clin Transl Gastroenterol. 2019; 10(7): e00055. doi: 10.14309/ctg.0000000000000055.

17. Grillet F., Bayet E., Villeronce O., Zappia L., Lagerqvist E.L., Lunke S., Charafe-Jauffret E., Pham K., Molck C., Rolland N., Bourgaux J.F., Prudhomme M., Philippe C., Bravo S., Boyer J.C., Canterel-Thouennon L., Taylor G.R., Hsu A., Pascussi J.M., Hollande F., Pannequin J. Circulating tumour cells from patients with colorectal cancer have cancer stem cell hallmarks in ex vivo culture. Gut. 2017; 66(10): 1802–10. doi: 10.1136/gutjnl-2016-311447.

18. Agnoletto C., Corrà F., Minotti L., Baldassari F., Crudele F., Cook W.J.J., Di Leva G., d’Adamo A.P., Gasparini P., Volinia S. Heterogeneity in Circulating Tumor Cells: The Relevance of the Stem-Cell Subset. Cancers (Basel). 2019; 11(4): 483. doi: 10.3390/cancers11040483.

19. Katoh S., Goi T., Naruse T., Ueda Y., Kurebayashi H., Nakazawa T., Kimura Y., Hirono Y., Yamaguchi A. Cancer stem cell marker in circulating tumor cells: expression of CD44 variant exon 9 is strongly correlated to treatment refractoriness, recurrence and prognosis of human colorectal cancer. Anticancer Res. 2015; 35(1): 239–44.

20. Hensler M., Vančurová I., Becht E., Palata O., Strnad P., Tesařová P., Čabiňaková M., Švec D., Kubista M., Bartůňková J., Špíšek R., Sojka L. Gene expression profiling of circulating tumor cells and peripheral blood mononuclear cells from breast cancer patients. Oncoimmunology. 2015; 5(4): e1102827. doi: 10.1080/2162402X.2015.1102827.