Супрессорные клетки миелоидного происхождения у больных множественной миеломой на этапе иммунной реконституции и после высокодозной химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Введение. Супрессорные клетки миелоидного происхождения (МС) играют важную роль в ограничении иммунного ответа и ассоциируются с неблагоприятным прогнозом при онкопатологии. Мобилизация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) при проведении высокодозной химиотерапии (ВХТ) и трансплантации аутологичных ГСК (ауто-ТГСК) у больных множественной миеломой (ММ) сопровождается существенным возрастанием субпопуляций МС в периферической крови и продукте афереза. Однако изменение содержания этих клеток в посттрансплантационном периоде и их роль на этапе иммунной реконституции остаются неисследованными.

Цель исследования ‒ изучить динамику содержания циркулирующих МС, экспрессию супрессорной молекулы аргиназа-1 (Arg1) у пациентов с ММ в первые 12 мес после ВХТ и ауто-ТГСК и зависимость между содержанием МС и исходами трансплантации.

Материал и методы. В исследование включены 44 пациента с ММ, которым проведена ВХТ с аутоТГСК. Методом проточной цитометрии в периферической крови пациентов оценивали относительное содержание гранулоцитарных МС (Г-МС), моноцитарных МС (М-МС) и МС ранних стадий дифференцировки (Р-МС), а также экспрессию Arg1 в каждой из субпопуляций МС.

Результаты. На момент выхода из лейкопении после ауто-ТГСК (день +12 – +16, лейкоциты >1×10⁹ /л) возрастали доля М-МС (p_U=0,038), а также относительное (p_U=0,003) и абсолютное (р_U˂0,0001) количество Г-МС, снижаясь через 6 мес до предтрансплантационных значений (р_U=0,007, р_U=0,024 и р_U=0,02 соответственно) и сохраняясь на этом же уровне на этапе 12-месячного срока наблюдения. Абсолютное количество Р-МС к моменту выхода из лейкопении транзиторно снижалось (р_U=0,004 vs перед ВХТ), постепенно восстанавливаясь к 12 мес (р_U=0,032 vs день +12 – +16). Сохранение ремиссии в течение 12 мес при Г-МС˂0,17 % на момент выхода из лейкопении выявлялось у 67 ± 11 %, при Г-МС>0,17 % – у 94 ± 6 % пациентов (р=0,049). В течение 12-месячного посттрансплантационного периода увеличивалось содержание М-МС, экспрессирующих Arg1, с тенденцией к более низким значениям на этапе выхода из лейкопении у пациентов с ранним рецидивом ММ (р_U=0,09).

Заключение. Сопряженность раннего рецидива ММ после ауто-ТГСК с более низким содержанием Г-МС и меньшим количеством Arg1⁺ М-МС на этапе выхода из лейкопении позволяет предполагать участие МС в ограничении гомеостатической пролиферации в качестве условия более эффективной иммунной реконституции. 

1. Maybury B., Cook G., Pratt G., Yong K., Ramasamy K. Augmenting Autologous Stem Cell Transplantation to Improve Outcomes in Myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2016; 22(11): 1926–37. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.06.004.

2. van de Donk N.W.C.J., Pawlyn C., Yong K.L. Multiple myeloma. Lancet. 2021; 397(10272): 410–27. doi: 10.1016/S0140-6736-(21)00135-5.

3. Condamine T., Gabrilovich D.I. Molecular mechanisms regulating myeloid-derived suppressor cell diferentiation and function. Trends Immunol. 2011; 32(1): 19–25. doi: 10.1016/j.it.2010.10.002.

4. Bronte V., Brandau S., Chen S.H., Colombo M.P., Frey A.B., Greten T.F., Mandruzzato S., Murray P.J., Ochoa A., Ostrand-Rosenberg S., Rodriguez P.C., Sica A., Umansky V., Vonderheide R.H., Gabrilovich D.I. Recommendations for myeloid-derived suppressor cell nomenclature and characterization standards. Nat Commun. 2016; 7: 12150. doi: 10.1038/ncomms12150.

5. Gabrilovich D.I. Myeloid-Derived Suppressor Cells. Cancer Immunol Res. 2017; 5(1): 3–8. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-16-0297.

6. Veglia F., Sanseviero E., Gabrilovich D.I. Myeloid-derived suppressor cells in the era of increasing myeloid cell diversity. Nat Rev Immunol. 2021; 21(8): 485–98. doi: 10.1038/s41577-020-00490-y.

7. Hoechst B., Ormandy L.A., Ballmaier M., Lehner F., Krüger C., Manns M.P., Greten T.F., Korangy F. A new population of myeloid-derived suppressor cells in hepatocellular carcinoma patients induces CD4(+) CD25(+)Foxp3(+) T cells. Gastroenterology. 2008; 135(1): 234–43. doi: 10.1053/j.gastro.2008.03.020. Erratum in: Gastroenterology. 2011; 141(2): 779.

8. Botta C., Gullà A., Correale P., Tagliaferri P., Tassone P. Myeloidderived suppressor cells in multiple myeloma: pre-clinical research and translational opportunities. Front Oncol. 2014; 4: 348. doi: 10.3389/fonc.2014.00348.

9. Malek E., de Lima M., Letterio J.J., Kim B.G., Finke J.H., Driscoll J.J., Giralt S.A. Myeloid-derived suppressor cells: The green light for myeloma immune escape. Blood Rev. 2016; 30(5): 341–8. doi: 10.1016/j.blre.2016.04.002.

10. Bae M.H., Park C.J., Suh C. Increased Monocytic Myeloid-Derived Suppressor Cells in Whole Blood Predict Poor Prognosis in Patients with Plasma Cell Myeloma. J Clin Med. 2021; 10(20): 4717. doi: 10.3390/jcm10204717.

11. De Veirman K., Menu E., Maes K., De Beule N., De Smedt E., Maes A., Vlummens P., Fostier K., Kassambara A., Moreaux J., Van Ginderachter J.A., De Bruyne E., Vanderkerken K., Van Valckenborgh E. Myeloid-derived suppressor cells induce multiple myeloma cell survival by activating the AMPK pathway. Cancer Lett. 2019; 442: 233–41. doi: 10.1016/j.canlet.2018.11.002.

12. Аристова Т.А., Баторов Е.В., Сергеевичева В.В., Сизикова С.А., Ушакова Г.Ю., Гилевич А.В., Шевела Е.Я., Останин А.А., Черных Е.Р. Миелоидные супрессорные клетки периферической крови у больных множественной миеломой на этапе мобилизации гемопоэтических стволовых клеток. Гематология и трансфузиология. 2021; 66(2): 218–30. doi: 10.35754/0234-5730-2021-66-2-218-230.

13. Kotsakis A., Harasymczuk M., Schilling B., Georgoulias V., Argiris A., Whiteside T.L. Myeloid-derived suppressor cell measurements in fresh and cryopreserved blood samples. J Immunol Methods. 2012; 381(1–2): 14–22. doi: 10.1016/j.jim.2012.04.004.

14. Lv M., Zhao X.S., Hu Y., Chang Y.J., Zhao X.Y., Kong Y., Zhang X.H., Xu L.P., Liu K.Y., Huang X.J. Monocytic and promyelocytic myeloid-derived suppressor cells may contribute to G-CSF-induced immune tolerance in haplo-identical allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Am J Hematol. 2015; 90(1): 9–16. doi: 10.1002/ajh.23865.

15. Gyger M., Stuart R.K., Perreault C. Immunobiology of allogeneic peripheral blood mononuclear cells mobilized with granulocyte-colony stimulating factor. Bone Marrow Transplant. 2000; 26(1): 1–16. doi: 10.1038/sj.bmt.1702464.

16. Demosthenous C., Sakellari I., Douka V., Papayanni P.G., Anagnostopoulos A., Gavriilaki E. The Role of Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSCs) in Graft-versus-Host Disease (GVHD). J Clin Med. 2021; 10(10): 2050. doi: 10.3390/jcm10102050.

17. Lee S.E., Lim J.Y., Kim T.W., Ryu D.B., Park S.S., Jeon Y.W., Yoon J.H., Cho B.S., Eom K.S., Kim Y.J., Kim H.J., Lee S., Cho S.G., Kim D.W., Lee J.W., Min C.K. Diferent role of circulating myeloid-derived suppressor cells in patients with multiple myeloma undergoing autologous stem cell transplantation. J Immunother Cancer. 2019; 7(1): 35. doi: 10.1186/s40425-018-0491-y.

18. Winstead C.J., Reilly C.S., Moon J.J., Jenkins M.K., Hamilton S.E., Jameson S.C., Way S.S., Khoruts A. CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells optimize diversity of the conventional T cell repertoire during reconstitution from lymphopenia. J Immunol. 2010; 184(9): 4749–60. doi: 10.4049/jimmunol.0904076.