Спектр мутаций BRCA1/2 у пациенток армянского происхождения с раком молочной железы и яичника

Цель исследования – сравнить спектры патогенных вариантов BRCA1 и BRCA2 у пациенток с наследственными формами рака молочной железы (РМЖ) и рака яичников (РЯ) – представительниц двух групп этнических армян: из Еревана и городов юга России.

Материал и методы. В исследование включено 106 больных РМЖ из Национального центра онкологии им. В.А. Фанарджяна (Ереван, Республика Армения) и 117 пациенток с РМЖ и РЯ армянского происхождения, которые были направлены в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова (Санкт-Петербург) из нескольких онкологических диспансеров России (Краснодар, Сочи, Пятигорск). Анализ кодирующих последовательностей генов BRCA1 и BRCA2 выполнялся методом таргетного высокопроизводительного секвенирования.

Результаты. В группе больных РМЖ из Еревана выявлено 16/106 (15 %) носительниц патогенных вариантов BRCA1/2 (BRCA1: n=9, BRCA2: n=7). Единственной повторяющейся мутацией оказался нонсенс-вариант BRCA1 c.5444G>A [W1815X], составляющий 44 % всех выявленных патогенных аллелей. У пациенток армянского происхождения из России патогенные варианты BRCA1/2 были обнаружены у 16/117 (14 %) человек (BRCA1: n=6, BRCA2: n=10). В группе пациенток с РМЖ доля образцов с мутациями составила 13 %, а у больных РЯ – 19 %. 75 % патогенных аллелей были представлены пятью повторяющимися мутациями: BRCA1 c.2649_2650insGGCA, BRCA2 c.2808_2811delACAA, BRCA1 c.4065_4068delTCAA, BRCA2 c.9027delT и BRCA2 c.8437G>T [G2813X]. Показано независимое происхождение патогенного варианта BRCA2 c.2808_2811delACAA у пациенток армянского и неармянского происхождения.

Заключение. Спектр мутаций BRCA1/2 у пациенток армянского происхождения из Еревана и южных регионов России имеет существенные различия, что следует учитывать при разработке диагностических программ.

1. Sokolenko A.P., Sokolova T.N., Ni V.I., Preobrazhenskaya E.V., Iyevleva A.G., Aleksakhina S.N., Romanko A.A., Bessonov A.A., Gorodnova T.V., Anisimova E.I., Savonevich E.L., Bizin I.V., Stepanov I.A., Krivorotko P.V., Berlev I.V., Belyaev A.M., Togo A.V., Imyanitov E.N. Frequency and spectrum of founder and non-founder BRCA1 and BRCA2 mutations in a large series of Russian breast cancer and ovarian cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2020; 184(1): 229–35. doi: 10.1007/s10549-020-05827-8.

2. Всероссийская перепись населения 2010 года. [Internet]. [2010 Russian census (in Russian)]. [cited 30.11.2023]. URL: https://www.gks.ru/free_doc/new_site/perepis2010/croc/results.html.

3. The results of 2011 population census of the Republic of Armenia (indicators of the Republic of Armenia). [Internet]. [cited 30.11.2023]. URL: https://armstat.am/en/?nid=532.

4. Haber M., Mezzavilla M., Xue Y., Comas D., Gasparini P., Zalloua P., Tyler-Smith C. Genetic evidence for an origin of the Armenians from Bronze Age mixing of multiple populations. Eur J Hum Genet. 2016; 24(6): 931–6. doi: 10.1038/ejhg.2015.206.

5. Kriegshäuser G., Enko D., Hayrapetyan H., Atoyan S., Oberkanins C., Sarkisian T. Clinical and genetic heterogeneity in a large cohort of Armenian patients with late-onset familial Mediterranean fever. Genet Med. 2018; 20(12): 1583–8. doi: 10.1038/gim.2018.46.

6. Wright H.Z., Simonsen K., Cheng Y. High breast cancer-related mortality in Armenia: Examining the breast cancer knowledge gap. Ann Global Health. 2014; 80(3). doi: 10.1016/j.aogh.2014.08.182.

7. Atshemyan S., Chavushyan A., Berberian N., Sahakyan A., Zakharyan R., Arakelyan A. Characterization of BRCA1/2 mutations in patients with family history of breast cancer in Armenia. F1000Res. 2017; 6: 29. doi: 10.12688/f1000research.10434.1.

8. Babikyan D.T., Sarkisian T.F. Preliminary genetic investigation of high-risk breast cancer patients in Armenia. Eur J Hum Genet. 2009; 17: 191.

9. Moradian M.M., Babikyan D.T., Markarian S., Petrosyan J.G., Avanesian N., Arutunyan T., Sarkisian T.F. Germline mutational spectrum in Armenian breast cancer patients suspected of hereditary breast and ovarian cancer. Hum Genome Var. 2021; 8(1): 9. doi: 10.1038/s41439-021-00140-2.

10. Sokolenko A.P., Sultanova L.V., Stepanov I.A., Romanko A.A., Venina A.R., Sokolova T.N., Musayeva H.S., Tovgereeva M.Y., Magomedova M.K., Akhmatkhanov K.U., Vagapova E.I., Suleymanov E.A., Vasilyeva E.V., Bakaeva E.K., Bizin I.V., Aleksakhina S.N., Imyanitov E.N. Strong founder efect for BRCA1 c.3629_3630delAG pathogenic variant in Chechen patients with breast or ovarian cancer. Cancer Med. 2023; 12(3): 3167–71. doi: 10.1002/cam4.5159.

11. Infante M., Durán M., Acedo A., Sánchez-Tapia E.M., DíezGómez B., Barroso A., García-González M., Feliubadaló L., Lasa A., de la Hoya M., Esteban-Cardeñosa E., Díez O., Martínez-Bouzas C., Godino J., Teulé A., Osorio A., Lastra E., González-Sarmiento R., Miner C., Velasco E.A. The highly prevalent BRCA2 mutation c.2808_2811del (3036delACAA) is located in a mutational hotspot and has multiple origins. Carcinogenesis. 2013; 34(11): 2505–11. doi: 10.1093/carcin/bgt272.

12. Akcay I.M., Celik E., Agaoglu N.B., Alkurt G., Kizilboga Akgun T., Yildiz J., Enc F., Kir G., Canbek S., Kilic A., Zemheri E., Ezberci F., Ozcelik M., Dinler Doganay G., Doganay L. Germline pathogenic variant spectrum in 25 cancer susceptibility genes in Turkish breast and colorectal cancer patients and elderly controls. Int J Cancer. 2021; 148(2): 285–95. doi: 10.1002/ijc.33199.

13. Jalkh N., Nassar-Slaba J., Chouery E., Salem N., Uhrchammer N., Golmard L., Stoppa-Lyonnet D., Bignon Y.J., Mégarbané A. Prevalance of BRCA1 and BRCA2 mutations in familial breast cancer patients in Lebanon. Hered Cancer Clin Pract. 2012; 10(1): 7. doi: 10.1186/1897-4287-10-7.

14. Barnes-Kedar I., Bernstein-Molho R., Ginzach N., Hartmajer S., Shapira T., Magal N., Kalis M.L., Peretz T., Shohat M., Basel-Salmon L., Friedman E., Bazak L., Goldberg Y. The yield of full BRCA1/2 genotyping in Israeli high-risk breast/ovarian cancer patients who do not carry the predominant mutations. Breast Cancer Res Treat. 2018; 172(1): 151–7. doi: 10.1007/s10549-018-4887-7.

15. Rebbeck T.R., Mitra N., Wan F., et al. Association of type and location of BRCA1 and BRCA2 mutations with risk of breast and ovarian cancer. JAMA. 2015; 313(13): 1347–61. doi: 10.1001/jama.2014.5985. Erratum in: JAMA. 2015; 314(6): 628.