Ассоциация экспрессии интегринов в ткани опухоли с гематогенным метастазированием рака молочной железы

Гематогенные метастазы при раке молочной железы чаще всего являются причиной летального исхода. Необходим поиск диагностических маркеров, которые могли бы прогнозировать риск и локализацию возможных гематогенных метастазов. Одним из подходов к решению такой задачи является изучение экспрессии интегринов, которые участвуют в процессах, обусловливающих прогрессирование карцином.

Цель исследования – изучить ассоциацию экспрессии интегринов в ткани опухоли при гематогенном метастазировании у больных раком молочной железы.

Материал и методы. В исследование включено 72 больных (средний возраст – 51 ± 12 лет) с неспецифицированной инвазивной протоковой карциномой молочной железы T1–4N0–3M0–1 стадии, со всеми молекулярно-биологическими подтипами (люминальный А, люминальный Б, HER2-позитивный и трижды негативный). Биопсийный материл исследовался до начала противоопухолевого лечения. Экспрессию интегринов в опухолевых клетках оценивали иммуногистохимическими методами. Использовались антитела CD61 (интегрин β3, Invitrogen, США), CD104 (интегрин β4, Invitrogen, США), CD51 (интегрин αV, Invitrogen, США).

Результаты. У пациенток с гематогенными метастазами чаще выявлялась цитоплазматическая, но не цитоплазматическая/ мембранная колокализация экспрессии CD61 (p=0,036). Цитоплазматическая и мембранная колокализация CD104 чаще выявлялась при метастатическом поражении головного мозга по сравнению с поражением легких (р=0,026) и костей (р=0,036). Экспрессия интегрина CD51 чаще ассоциировалась с метастазами в легких, чем с метастатическим поражением костей (р=0,045).

Заключение. Частота и локализация гематогенных метастазов у больных раком молочной железы ассоциированы с наличием и локализацией в опухолевой клетке экспрессии CD61, CD104 и CD51.

1. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М., 2021. 252 с.

2. Su C.Y., Li J.Q., Zhang L.L., Wang H., Wang F.H., Tao Y.W., Wang Y.Q., Guo Q.R., Li J.J., Liu Y., Yan Y.Y., Zhang J.Y. The Biological Functions and Clinical Applications of Integrins in Cancers. Front Pharmacol. 2020; 11. doi: 10.3389/fphar.2020.579068.

3. Bagati A., Kumar S., Jiang P., Pyrdol J., Zou A.E., Godicelj A., Mathewson N.D., Cartwright A.N.R., Cejas P., Brown M., Giobbie-Hurder A., Dillon D., Agudo J., Mittendorf E.A., Liu X.S., Wucherpfennig K.W. Integrin αvβ6-TGFβ-SOX4 Pathway Drives Immune Evasion in Triple-Negative Breast Cancer. Cancer Cell. 2021; 39(1): 54–67. doi: 10.1016/j.ccell.2020.12.001.

4. Sökeland G., Schumacher U. The functional role of integrins during intra- and extravasation within the metastatic cascade. Mol Cancer. 2019; 18(1): 12. doi: 10.1186/s12943-018-0937-3.

5. Kechagia J.Z., Ivaska J., Roca-Cusachs P. Integrins as biomechanical sensors of the microenvironment. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019; 20(8): 457–73. doi: 10.1038/s41580-019-0134-2.

6. Lokuhetty D., White, V.A., Watanabe R., Cree I.A. WHO Classifcation of Tumours. Breast tumours. Lyon (France): International Agency for Pesearch on Cancer, 2019.

7. Bertero L., Massa F., Metovic J., Zanetti R., Castellano I., Ricardi U., Papotti M., Cassoni P. Eighth Edition of the UICC Classifcation of Malignant Tumours: an overview of the changes in the pathological TNM classifcation criteria-What has changed and why? Virchows Arch. 2018; 472(4): 519–31. doi: 10.1007/s00428-017-2276-y.

8. Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А., Пароконная А.А., Семиглазова Т.Ю., Тюляндин С.А., Фролова М.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Злокачественные опухоли. 2020; 10(3s2-1): 145–82. doi: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-09.

9. Truong H.H., Xiong J., Ghotra V.P., Nirmala E., Haazen L., Le Dévédec S.E., Balcioğlu H.E., He S., Snaar-Jagalska B.E., Vreugdenhil E., Meerman J.H., van de Water B., Danen E.H. β1 integrin inhibition elicits a prometastatic switch through the TGFβ-miR-200-ZEB network in E-cadherin-positive triplenegative breast cancer. Sci Signal. 2014; 7(312). doi: 10.1126/scisignal.2004751.

10. Seguin L., Kato S., Franovic A., Camargo M.F., Lesperance J., Elliott K.C., Yebra M., Mielgo A., Lowy A.M., Husain H., Cascone T., Diao L., Wang J., Wistuba I.I., Heymach J.V., Lippman S.M., Desgrosellier J.S., Anand S., Weis S.M., Cheresh D.A. An integrin β₃-KRAS-RalB complex drives tumour stemness and resistance to EGFR inhibition. Nat Cell Biol. 2014; 16(5): 457–68. doi: 10.1038/ncb2953.

11. Xiong J., Yan L., Zou C., Wang K., Chen M., Xu B., Zhou Z., Zhang D. Integrins regulate stemness in solid tumor: an emerging therapeutic target. J Hematol Oncol. 2021; 14(1): 177. doi: 10.1186/s13045-021-01192-1.

12. Cooper J., Giancotti F.G. Integrin Signaling in Can- cer: Mechanotransduction, Stemness, Epithelial Plasticity, and Therapeutic Resistance. Cancer Cell. 2019; 35(3): 347–67. doi: 10.1016/j.ccell.2019.01.007.

13. Böger C., Warneke V.S., Behrens H.M., Kalthoff H., Good- man S.L., Becker T., Röcken C. Integrins αvβ3 and αvβ5 as prognostic, diagnostic, and therapeutic targets in gastric cancer. Gastric Cancer. 2015; 18(4): 784–95. doi: 10.1007/s10120-014-0435-2.

14. Berghoff A.S., Kovanda A.K., Melchardt T., Bartsch R., Hainfellner J.A., Sipos B., Schittenhelm J., Zielinski C.C., Widhalm G., Dieckmann K., Weller M., Goodman S.L., Birner P., Preusser M. αvβ3, αvβ5 and αvβ6 integrins in brain metastases of lung cancer. Clin Exp Metastasis. 2014; 31(7): 841–51. doi: 10.1007/s10585-014-9675-0.

15. Hoshino A., Costa-Silva B., Shen T.L., Rodrigues G., Hashimoto A., Tesic Mark M., Molina H., Kohsaka S., Di Giannatale A., Ceder S., Singh S., Williams C., Soplop N., Uryu K., Pharmer L., King T., Bojmar L., Davies A.E., Ararso Y., Zhang T., Zhang H., Hernandez J., Weiss J.M., Dumont-Cole V.D., Kramer K., Wexler L.H., Narendran A., Schwartz G.K., Healey J.H., Sandstrom P., Labori K.J., Kure E.H., Grandgenett P.M., Hollingsworth M.A., de Sousa M., Kaur S., Jain M., Mallya K., Batra S.K., Jarnagin W.R., Brady M.S., Fodstad O., Muller V., Pantel K., Minn A.J., Bissell M.J., Garcia B.A., Kang Y., Rajasekhar V.K., Ghajar C.M., Matei I., Peinado H., Bromberg J., Lyden D. Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis. Nature. 2015; 527(7578): 329–35. doi: 10.1038/nature15756.