Использование ксеногенных тестикулярных антигенов в индукции противоопухолевых реакций

Тестикулярные антигены (ТАГ) в норме экспрессируются только клетками тканей яичка и плаценты, иммунная система организма человека толерантна к ТАГ, но при нарушении целостности оболочек яичка эти антигены (АГ), попадая в кровоток, индуцируют в организме появление аутоиммунных реакций, направленных на элиминацию их из организма. При развитии онкологического процесса ТАГ начинают экспрессироваться клетками опухолей печени, молочной железы, поджелудочной железы, кишечника, легкого, поэтому индукция иммунологического распознавания этих АГ может сопровождаться формированием противоопухолевых реакций в организме. Для повышения иммуногенности ТАГ в работе мы использовали ксеногенный ТАГ, полученный из тестикул барана. Использование бараньих ТАГ оправдано тем фактом, что ТАГ ‒ эволюционно консервативные молекулы, следствием этого является высокая степень гомологии между дифференцировочными антигенами человека и животных.

Цель исследования ‒ оценка продолжительности жизни мышей-опухоленосителей и параметров клеточного иммунитета при различных вариантах иммунизации мышей ТАГ барана.

Материал и методы. Исследование выполнено на мышах С57BL/6. Эффективность терапевтической или профилактической вакцинации ксеногенными (по отношению к мышам) бараньими ТАГ исследовали по изменению продолжительности жизни мышей-опухоленосителей меланомы В16 и карциномы LLC. Формирование иммунных реакций оценивали по пролиферативной способности спленоцитов отвечать на вакцинальные и контрольные АГ (набор MTT-assay kit (cell proliferation), Abcam) и по продукции ими IFN-gamma и IL-10 (ELISA с помощью наборов компании Cloud-Clone Corp.).

Результаты. В модели карциномы LLC при профилактическом варианте вакцинации продолжительность жизни мышей с сингенным вариантом вакцинации не отличалась от опухолевого контроля, а при ксеногенном варианте вакцинации увеличилась на 60 %. При терапевтическом варианте вакцинации достоверных отличий в продолжительности жизни вакцинированных мышей обнаружено не было. Выявлено достоверное увеличение пролиферативной активности спленоцитов в ответ на опухолевые АГ в условиях предварительно вакцинированных ксеногенным ТАГ как у опухоленосителей LLC, так и у носителей В16. В условиях ксеногенной вакцинации у опухоленосителей В16 и LLC зафиксирована повышенная продукция спленоцитами IFN-gamma. Продукция IFN-gamma спленоцитами контрольных опухолевых мышей и в сингенном варианте вакцинации не различалась. Отмечено также достоверное снижение продукции IL-10 в ксеногенном варианте предварительной иммунизации.

1. Christof T., Baritaki S., Falzone L., Libra M., Zaravinos A. Current Perspectives in Cancer Immunotherapy. Cancers (Basel). 2019; 11(10): 1472. doi: 10.3390/cancers11101472.

2. Quail D.F., Joyce J.A. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis. Nat Med. 2013; 19(11): 1423–37. doi: 10.1038/nm.3394.

3. Klemm F., Joyce J.A. Microenvironmental regulation of therapeutic response in cancer. Trends Cell Biol. 2015; 25(4): 198–213. doi: 10.1016/j.tcb.2014.11.006.

4. Gordeeva O. Cancer-testis antigens: Unique cancer stem cell biomarkers and targets for cancer therapy. Semin Cancer Biol. 2018; 53: 75–89. doi: 10.1016/j.semcancer.2018.08.006.

5. Gjerstorff M.F., Andersen M.H., Ditzel H.J. Oncogenic cancer/testis antigens: prime candidates for immunotherapy. Oncotarget. 2015; 6(18): 15772–87. doi: 10.18632/oncotarget.4694.

6. Strioga M.M., Darinskas A., Pasukoniene V., Mlynska A., Ostapenko V., Schijns V. Xenogeneic therapeutic cancer vaccines as breakers of immune tolerance for clinical application: to use or not to use? Vaccine. 2014; 32(32): 4015–24. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.05.006.

7. Salmaninejad A., Zamani M.R., Pourvahedi M., Golchehre Z., Hosseini Bereshneh A., Rezaei N. Cancer/Testis Antigens: Expression, Regulation, Tumor Invasion, and Use in Immunotherapy of Cancers. Immunol Invest. 2016; 45(7): 619–40. doi: 10.1080/08820139.2016.1197241.

8. Ren S., Zhang Z., Li M., Wang D., Guo R., Fang X., Chen F. Cancer testis antigen subfamilies: Attractive targets for therapeutic vaccine (Review). Int J Oncol. 2023; 62(6): 71. doi: 10.3892/ijo.2023.5519.

9. Plaen E.D., Backer O.D., Arnaud D., Bonjean B., Chomez P., Martelange V., Avner P., Baldacci P., Babinet C., Hwang S.Y., Knowles B., Boon T. A New Family of Mouse Genes Homologous to the Human MAGE Genes. Genomics. 1999; 55(2): 176–84. doi: 10.1006/geno.1998.5638.

10. Zhang X., Cui H., Zhang W., Li Z., Gao J. Engineered tumor cellderived vaccines against cancer: The art of combating poison with poison. Bioact Mater. 2022; 22: 491–517. doi: 10.1016/j.bioactmat.2022.10.016.

11. Welters M.J., van der Sluis T.C., van Meir H., Loof N.M., van Ham V.J., van Duikeren S., Santegoets S.J., Arens R., de Kam M.L., Cohen A.F., van Poelgeest M.I., Kenter G.G., Kroep J.R., Burggraaf J., Melief C.J., van der Burg S.H. Vaccination during myeloid cell depletion by cancer chemotherapy fosters robust T cell responses. Sci Transl Med. 2016; 8(334). doi: 10.1126/scitranslmed.aad8307.

12. Mazzarella L., Duso B.A., Trapani D., Belli C., D’Amico P., Ferraro E., Viale G., Curigliano G. The evolving landscape of ‘nextgeneration’ immune checkpoint inhibitors: A review. Eur J Cancer. 2019; 117: 14–31. doi: 10.1016/j.ejca.2019.04.035.

13. Mariathasan S., Turley S.J., Nickles D., Castiglioni A., Yuen K., Wang Y., Kadel E.E., Koeppen H., Astarita J.L., Cubas R., Jhunjhunwala S., Banchereau R., Yang Y., Guan Y., Chalouni C., Ziai J., Şenbabaoğlu Y., Santoro S., Sheinson D., Hung J., Giltnane J.M., Pierce A.A., Mesh K., Lianoglou S., Riegler J., Carano R.A.D., Eriksson P., Höglund M., Somarriba L., Halligan D.L., van der Heijden M.S., Loriot Y., Rosenberg J.E., Fong L., Mellman I., Chen D.S., Green M., Derleth C., Fine G.D., Hegde P.S., Bourgon R., Powles T. TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature. 2018; 554(7693): 544–8. doi: 10.1038/nature25501.

14. You G., Kim Y., Lee J.H., Song J., Mok H. Exosome-modifed PLGA microspheres for improved internalization into dendritic cells and macrophages. Biotechnol Bioproc E. 2020; 25(4): 521–7. doi: 10.1007/s12257-020-0008-7.

15. Palena C., Schlom J. Vaccines against human carcinomas: strategies to improve antitumor immune responses. J Biomed Biotechnol. 2010. doi: 10.1155/2010/380697.

16. Seledtsov V.I., Shishkov A.A., Seledtsova G.V. Xenovaccinotherapy for cancer, current cancer treatment – Novel Beyond Conventional Approaches, Öner Özdemir (Ed.). InTech. 2011. 416–28. doi: 10.5772/23671.

17. Kraśko J.A., Žilionytė K., Darinskas A., Dobrovolskienė N., Mlynska A., Riabceva S., Zalutsky I., Derevyanko M., Kulchitsky V., Karaman O., Fedosova N., Symchych T.V., Didenko G., Chekhun V., Strioga M., Pašukonienė V. Post-operative unadjuvanted therapeutic xenovaccination with chicken whole embryo vaccine suppresses distant micrometastases and prolongs survival in a murine Lewis lung carcinoma model. Oncol Lett. 2018; 15(4): 5098–104. doi: 10.3892/ol.2018.7950.

18. Huang C.P., Wu C.C., Shyr C.R. Combination of novel intravesical xenogeneic urothelial cell immunotherapy and chemotherapy enhances antitumor efcacy in preclinical murine bladder tumor models. Cancer Immunol Immunother. 2021; 70(5): 1419–33. doi: 10.1007/s00262-020-02775-6.

19. Usha L., Klapko O., Edassery S. Xenogeneic fbroblasts inhibit the growth of the breast and ovarian cancer cell lines in co-culture. Neoplasma. 2021; 68(6): 1265–71. doi: 10.4149/neo_2021_210226N252.