HRD-негативная карцинома яичника высокой степени злокачественности у пациентки с наследственной мутацией BRCA2

Актуальность. Дефицит гомологичной рекомбинации (HRD) – это важный предиктивный маркер эффективности препаратов платины и ингибиторов поли (АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP). Наследственные или соматические мутации генов BRCA1 или BRCA2 являются наиболее частой причиной HRD в карциномах яичника. Однако в некоторых случаях у носителей патогенных наследственных мутаций BRCA1/2 в опухоли сохраняется нормальная копия соответствующего гена и фенотип HRD не формируется. Цель исследования – описание морфологического и молекулярного портрета карциномы яичника высокой степени злокачественности у пациентки с наследственной мутацией BRCA2, не демонстрирующей дефицита гомологичной репарации ДНК. Описание клинического случая. Представлено наблюдение пациентки, 48 лет, с синхронными первично-множественными злокачественными новообразованиями: high-grade карциномой яичника и колоректальной аденокарциномой. У пациентки выявлен известный патогенный вариант BRCA2 c.658_659delgt [rs80359604]. Учитывая неопределенный гистологический вариант низкодифференцированной карциномы, а именно, отсутствие экспрессии маркеров серозной или эндометриоидной дифференцировки, а также высокую экспрессию HER2, выполнено дополнительное молекулярное исследование метастатических очагов в лимфатические узлы. Обнаружено, что в данной опухоли профиль хромосомной нестабильности не соответствует HRD и наблюдается делеция мутантного аллеля BRCA2, что исключает BRCA-подобный фенотип. Заключение. Новообразования, развивающиеся у носителей патогенных вариантов генов гомологичной рекомбинации, требуют более детального молекулярного анализа для подтверждения дефицита ДНК-репарации.

1. Deans A.J., West S.C. DNA interstrand crosslink repair and cancer. Nat Rev Cancer. 2011; 11(7): 467–80. doi: 10.1038/nrc3088.

2. Iyevleva A.G., Imyanitov E.N. Cytotoxic and targeted therapy for hereditary cancers. Hered Cancer Clin Pract. 2016; 14(1): 17. doi: 10.1186/s13053-016-0057-2.

3. Swisher E.M., Lin K.K., Oza A.M., Scott C.L., Giordano H., Sun J., Konecny G.E., Coleman R.L., Tinker A.V., O'Malley D.M., Kristeleit R.S., Ma L., Bell-McGuinn K.M., Brenton J.D., Cragun J.M., Oaknin A., Ray-Coquard I., Harrell M.I., Mann E., Kaufmann S.H., Floquet A., Leary A., Harding T.C., Goble S., Maloney L., Isaacson J., Allen A.R., Rolfe L., Yelensky R., Raponi M., McNeish I.A. Rucaparib in relapsed, platinum-sensitive high-grade ovarian carcinoma (ARIEL2 Part 1): an international, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017; 18(1): 75–87. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30559-9.

4. Abkevich V., Timms K.M., Hennessy B.T., Potter J., Carey M.S., Meyer L.A., Smith-McCune K., Broaddus R., Lu K.H., Chen J., Tran T.V., Williams D., Iliev D., Jammulapati S., FitzGerald L.M., Krivak T., DeLoia J.A., Gutin A., Mills G.B., Lanchbury J.S. Patterns of genomic loss of heterozygosity predict homologous recombination repair defects in epithelial ovarian cancer. Br J Cancer. 2012; 107(10): 1776–82. doi: 10.1038/bjc.2012.451.

5. Popova T., Manié E., Rieunier G., Caux-Moncoutier V., Tirapo C., Dubois T., Delattre O., Sigal-Zafrani B., Bollet M., Longy M., Houdayer C., Sastre-Garau X., Vincent-Salomon A., Stoppa-Lyonnet D., Stern M.H. Ploidy and large-scale genomic instability consistently identify basal-like breast carcinomas with BRCA1/2 inactivation. Cancer Res. 2012; 72(21):5454–62. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-1470.

6. Birkbak N.J., Wang Z.C., Kim J.Y., Eklund A.C., Li Q., Tian R., Bowman-Colin C., Li Y., Greene-Colozzi A., Iglehart J.D., Tung N., Ryan P.D., Garber J.E., Silver D.P., Szallasi Z., Richardson A.L. Telomeric allelic imbalance indicates defective DNA repair and sensitivity to DNA-damaging agents. Cancer Discov. 2012; 2(4): 366–75. doi: 10.1158/2159-8290.CD-11-0206. Erratum in: Cancer Discov. 2013; 3(8): 952.

7. Telli M.L., Timms K.M., Reid J., Hennessy B., Mills G.B., Jensen K.C., Szallasi Z., Barry W.T., Winer E.P., Tung N.M., Isakoff S.J., Ryan P.D., Greene-Colozzi A., Gutin A., Sangale Z., Iliev D., Neff C., Abkevich V., Jones J.T., Lanchbury J.S., Hartman A.R., Garber J.E., Ford J.M., Silver D.P., Richardson A.L. Homologous Recombination Deficiency (HRD) Score Predicts Response to Platinum-Containing Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with Triple-Negative Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2016; 22(15): 3764–73. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2477.

8. Imyanitov E., Sokolenko A. Integrative Genomic Tests in Clinical Oncology. Int J Mol Sci. 2022; 23(21): 13129. doi: 10.3390/ijms232113129.

9. Maxwell K.N., Wubbenhorst B., Wenz B.M., De Sloover D., Pluta J., Emery L., Barrett A., Kraya A.A., Anastopoulos I.N., Yu S., Jiang Y., Chen H., Zhang N.R., Hackman N., D'Andrea K., Daber R., Morrissette J.J.D., Mitra N., Feldman M., Domchek S.M., Nathanson K.L. BRCA locus-specific loss of heterozygosity in germline BRCA1 and BRCA2 carriers. Nat Commun. 2017; 8(1): 319. doi: 10.1038/s41467-017-00388-9.

10. Rempel E., Kluck K., Beck S., Ourailidis I., Kazdal D., Neumann O., Volckmar A.L., Kirchner M., Goldschmid H., Pfarr N., Weichert W., Hübschmann D., Fröhling S., Sutter C., Schaaf C.P., Schirmacher P., Endris V., Stenzinger A., Budczies J. Pan-cancer analysis of genomic scar patterns caused by homologous repair deficiency (HRD). NPJ Precis Oncol. 2022; 6(1): 36. doi: 10.1038/s41698-022-00276-6.

11. SokolenkoA.P., Gorodnova T.V., Bizin I.V., Kuligina E.S., Kotiv K.B., Romanko A.A., Ermachenkova T.I., Ivantsov A.O., Preobrazhenskaya E.V., Sokolova T.N., Broyde R.V., Imyanitov E.N. Molecular predictors of the outcome of paclitaxel plus carboplatin neoadjuvant therapy in high-grade serous ovarian cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol. 2021; 88(3): 439–50. doi: 10.1007/s00280-021-04301-6.

12. Mavaddat N., Barrowdale D., Andrulis I.L., et al. Pathology of breast and ovarian cancers among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2 (CIMBA). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012; 21(1): 134–47. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0775.

13. Li S., Silvestri V., Leslie G., et al. Cancer Risks Associated With BRCA1 and BRCA2 Pathogenic Variants. J Clin Oncol. 2022; 40(14):1529–41. doi: 10.1200/JCO.21.02112.

14. Городнова Т.В., Соколенко А.П., Котив Х.Б., Иванцов А.О., Ибрагимов З.Н., Берлев И.В., Урманчеева А.Ф., Имянитов Е.Н. Редкий случай развития low-grade серозной карциномы яичника с мутацией NRAS у носительницы патогенного варианта BRCA1. Акушерство и гинекология 2022, 4: 176–82. doi: 10.18565/aig.2022.4.176-182.

15. Ross D.S., Devereaux K.A., Jin C., Lin D.Y., Zhang Y., Marra A., Makker V., Weigelt B., Ellenson L.H., Chui M.H. Histopathologic features and molecular genetic landscape of HER2-amplified endometrial carcinomas. Mod Pathol. 2022; 35(7): 962–71. doi: 10.1038/s41379-021-00997-2.

16. Котив Х.Б., Городнова Т.В., Лавринович О.Е., Берлев И.В. Малигнизированные эндометриоз-ассоциированные овариальные и экстраовариальные неоплазии: обзор литературы. Опухоли женской репродуктивной системы 2022; 18(4): 127–37. doi: 10.17650/1994-4098-2022-18-4-127-137.

17. Sokolenko A.P., Bogdanova N., Kluzniak W., Preobrazhenskaya E.V., Kuligina E.S., Iyevleva A.G., Aleksakhina S.N., Mitiushkina N.V., Gorodnova T.V., Bessonov A.A., Togo A.V., Lubiński J., Cybulski C., Jakubowska A., Dörk T., Imyanitov E.N. Double heterozygotes among breast cancer patients analyzed for BRCA1, CHEK2, ATM, NBN/NBS1, and BLM germ-line mutations. Breast Cancer Res Treat. 2014; 145(2): 553–62. doi: 10.1007/s10549-014-2971-1.

18. Segev Y., Iqbal J., Lubinski J., Gronwald J., Lynch H.T., Moller P., Ghadirian P., Rosen B., Tung N., Kim-Sing C., Foulkes W.D., Neuhausen S.L., Senter L., Singer C.F., Karlan B., Ping S., Narod S.A.; Hereditary Breast Cancer Study Group. The incidence of endometrial cancer in women with BRCA1 and BRCA2 mutations: an international prospective cohort study. Gynecol Oncol. 2013; 130(1): 127–31. doi: 10.1016/j.ygyno.2013.03.027.

19. Sorouri K., Lynce F., Feltmate C.M., Davis M.R., Muto M.G., Konstantinopoulos P.A., Stover E.H., Kurian A.W., Hill S.J., Partridge A.H., Tolaney S.M., Garber J.E., Bychkovsky B.L. Endometrial Cancer Risk Among Germline BRCA1/2 Pathogenic Variant Carriers: Review of Our Current Understanding and Next Steps. JCO Precis Oncol. 2023; 7. doi: 10.1200/PO.23.00290.

20. De Jonge M.M., Auguste A., van Wijk L.M., Schouten P.C., Meijers M., Ter Haar N.T., Smit V.T.H.B.M., Nout R.A., Glaire M.A., Church D.N., Vrieling H., Job B., Boursin Y., de Kroon C.D., Rouleau E., Leary A., Vreeswijk M.P.G., Bosse T. Frequent Homologous Recombination Deficiency in High-grade Endometrial Carcinomas. Clin Cancer Res. 2019;25(3): 1087–97. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1443.