Субпопуляционный состав PD-L1-позитивных лимфоцитов в первичной опухоли у больных люминальными формами рака молочной железы

Взаимосвязь между опухолью и ее микроокружением представляет большой интерес, поскольку может определять эффективность новых агентов лекарственного лечения РМЖ, нацеленных на модуляцию противоопухолевых иммунных реакций, например, ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ). При назначении ИИКТ при раке молочной железы оценка PD -L1-статуса должна проводиться в иммунных клетках. Это подчеркивает важность изучения особенностей опухолевого микроокружения, основным подходом к которому является раскрытие его гетерогенности. Цель исследования – изучение субпопуляционного состава PD -L1-положительных лимфоцитов опухолевого микроокружения отдельно в каждом из подтипов люминальных форм РМЖ и его сравнение в зависимости от PD -L1-статуса опухоли. Материал и методы. Были получены 52 образца опухоли из первичного очага от пациенток с инвазивной карциномой молочной железы люминального А, люминального В HER2- и люминального В HER2+ подтипов (Т1–2N0–1M0). Ни одна пациентка не получала лекарственную терапию до операции. Оценка содержания цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ), В-лимфоцитов, Т-хелперных лимфоцитов, Т-регуляторных лимфоцитов и экспрессия ими PD -L1 в образцах опухолевой ткани была выполнена с помощью проточной цитофлуориметрии, а статус PD -L1 в опухоли был определен с помощью иммуногистохимического теста Ventana SP 142. Результаты. Все определяемые нами основные популяции лимфоцитов обнаруживались практически у всех пациенток. Количество PD -L1-положительных Th2-лимфоцитов в образцах люминального А и люминального В HER2- РМЖ было значимо большим по сравнению с люминальными В HER2+ случаями (р=0,0240 и р=0,0092, соответственно). При расчете доли PD -L1-положительных клеток оказалось, что доля PD -L1-положительных Th2-лимфоцитов и Т-регуляторных лимфоцитов значимо меньше у больных люминальным В HER2- по сравнению с люминальным А РМЖ. Цитотоксические лимфоциты, Тh2-лимфоциты и Т-регуляторные лимфоциты составляли большую часть PD -L1-положительных иммунных клеток в микроокружении рака молочной железы и в большем количестве присутствовали в PD -L1-положительных опухолях люминального В HER2-. Заключение. В микроокружении рака молочной железы соседствуют различные популяции лимфоцитов, в том числе экспрессирующих PD -L1, причем существуют различия в их количестве между различными люминальными формами РМЖ. Возможно, этим объясняется противоречивая прогностическая и предиктивная значимость микроокружения при люминальных формах РМЖ, когда их рассматривают как один молекулярный подтип.

1. Mezheyeuski A., Backman M., Mattsson J., Martín-Bernabé A., Larsson C., Hrynchyk I., Hammarström K., Ström S., Ekström J., Mauchanski S., Khelashvili S., Lindberg A., Agnarsdóttir M., Edqvist P.H., Huvila J., Segersten U., Malmström P.U., Botling J., Nodin B., Hedner C., Borg D., Brändstedt J., Sartor H., Leandersson K., Glimelius B., Portyanko A., Ponten F., Jirström K., Micke P., Sjöblom T. An immune score reflecting pro- and anti-tumoural balance of tumour microenvironment has major prognostic impact and predicts immunotherapy response in solid cancers. EBioMedicine. 2023; 88. doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104452.

2. Lüönd F., Tiede S., Christofori G. Breast cancer as an example of tumour heterogeneity and tumour cell plasticity during malignant progression. Br J Cancer. 2021; 125(2): 164–75. doi: 10.1038/s41416-021-01328-7.

3. Archetti M., Pienta K.J. Cooperation among cancer cells: applying game theory to cancer. Nat Rev Cancer. 2019; 19(2): 110–7. doi: 10.1038/s41568-018-0083-7.

4. Gao Z.H., Li C.X., Liu M., Jiang J.Y. Predictive and prognostic role of tumour-infiltrating lymphocytes in breast cancer patients with different molecular subtypes: a meta-analysis. BMC Cancer. 2020; 20(1): 1150. doi: 10.1186/s12885-020-07654-y.

5. Debien V., De Caluwé A., Wang X., Piccart-Gebhart M., Tuohy V.K., Romano E., Buisseret L. Immunotherapy in breast cancer: an overview of current strategies and perspectives. NPJ Breast Cancer. 2023; 9(1): 7. doi: 10.1038/s41523-023-00508-3.

6. Badve S.S., Penault-Llorca F., Reis-Filho J.S., Deurloo R., Siziopikou K.P., D’Arrigo C., Viale G. Determining PD-L1 Status in Patients With Triple-Negative Breast Cancer: Lessons Learned From IMpassion130. J Natl Cancer Inst. 2022; 114(5): 664–75. doi: 10.1093/jnci/djab121.

7. Таширева Л.А., Калинчук А.Ю., Геращенко Т.С., Савельева О.Е., Перельмутер В.М. Субпопуляции В-лимфоцитов у больных раком молочной железы в зависимости от статуса PD-L1. Бюллетень сибирской медицины. 2023; 22(1): 88–95. doi: 10.20538/1682-0363-2023-1-88-95.

8. Esteva F.J., Hubbard-Lucey V.M., Tang J., Pusztai L. Immunotherapy and targeted therapy combinations in metastatic breast cancer. Lancet Oncol. 2019; 20(3): 175–86. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30026-9.

9. Tolaney S.M., Barroso-Sousa R., Keenan T., Li T., Trippa L., Vaz-Luis I., Wulf G., Spring L., Sinclair N.F., Andrews C., Pittenger J., Richardson E.T., Dillon D., Lin N.U., Overmoyer B., Partridge A.H., Van Allen E., Mittendorf E.A., Winer E.P., Krop I.E. Effect of Eribulin With or Without Pembrolizumab on Progression-Free Survival for Patients With Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Metastatic Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020; 6(10): 1598–605. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.3524.

10. Nanda R., Liu M.C., Yau C., Shatsky R., Pusztai L., Wallace A., Chien A.J., Forero-Torres A., Ellis E., Han H., Clark A., Albain K., Boughey J.C., Jaskowiak N.T., Elias A., Isaacs C., Kemmer K., Helsten T., Majure M., Stringer-Reasor E., Parker C., Lee M.C., Haddad T., Cohen R.N., Asare S., Wilson A., Hirst G.L., Singhrao R., Steeg K., Asare A., Matthews J.B., Berry S., Sanil A., Schwab R., Symmans W.F., van ‘t Veer L., Yee D., DeMichele A., Hylton N.M., Melisko M., Perlmutter J., Rugo H.S., Berry D.A., Esserman L.J. Effect of Pembrolizumab Plus Neoadjuvant Chemotherapy on Pathologic Complete Response in Women With EarlyStage Breast Cancer: An Analysis of the Ongoing Phase 2 Adaptively Randomized I-SPY2 Trial. JAMA Oncol. 2020; 6(5): 676–84. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.6650.

11. Bareche Y., Buisseret L., Gruosso T., Girard E., Venet D., Dupont F., Desmedt C., Larsimont D., Park M., Rothé F., Stagg J., Sotiriou C. Unraveling Triple-Negative Breast Cancer Tumor Microenvironment Heterogeneity: Towards an Optimized Treatment Approach. J Natl Cancer Inst. 2020; 112(7): 708–19. doi: 10.1093/jnci/djz208.

12. Núñez Abad M., Calabuig-Fariñas S., Lobo de Mena M., TorresMartínez S., García González C., García García J.Á., Iranzo GonzálezCruz V., Camps Herrero C. Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) as Immunotherapy Biomarker in Breast Cancer. Cancers (Basel). 2022; 14(2): 307. doi: 10.3390/cancers14020307.

13. Chen S., Crabill G.A., Pritchard T.S., McMiller T.L., Wei P., Pardoll D.M., Pan F., Topalian S.L. Mechanisms regulating PD-L1 expression on tumor and immune cells. J Immunother Cancer. 2019; 7(1): 305. doi: 10.1186/s40425-019-0770-2.

14. Le L., Tokumaru Y., Oshi M., Asaoka M., Yan L., Endo I., Ishikawa T., Futamura M., Yoshida K., Takabe K. Th2 cell infiltrations predict neoadjuvant chemotherapy response of estrogen receptor-positive breast cancer. Gland Surg. 2021; 10(1): 154–65. doi: 10.21037/gs-20-571.

15. Perelmuter V.M., Tashireva L.A., Manskikh V.N., Savelieva O.E., Kaygorodova E.V., Zavyalova M.V. Heterogeneity and Plasticity of Immune Inflammatory Responses in the Tumor Microenvironment: Their Role in the Antitumor Effect and Tumor Aggressiveness. Biol Bull Rev. 2018; 8: 431–48. doi: 10.1134/S2079086418050055.

16. Boieri M., Malishkevich A., Guennoun R., Marchese E., Kroon S., Trerice K.E., Awad M., Park J.H., Iyer S., Kreuzer J., Haas W., Rivera M.N., Demehri S. CD4+ T helper 2 cells suppress breast cancer by inducing terminal differentiation. J Exp Med. 2022; 219(7). doi: 10.1084/jem.20201963.

17. Wu D., Liu Y., Pang N., Sun M., Wang X., Haridia Y., Zhao F., Qin Y., Fan W., Guo X., Ding J. PD-1/PD-L1 pathway activation restores the imbalance of Th1/Th2 and treg/Th17 cells subtypes in immune thrombocytopenic purpura patients. Medicine (Baltimore). 2019; 98(43). doi: 10.1097/MD.0000000000017608.