Интегриновый профиль циркулирующих опухолевых клеток у больных раком молочной железы

Интегрины как молекулы адгезии играют ключевую роль во взаимодействии клеток с базальной мембраной и межклеточным матриксом. Многочисленные исследования сообщают о повышенной экспрессии интегринов на опухолевых клетках при различных типах рака. Так, интегрины β3 и αV ассоциированы со стволовыми признаками опухолевых клеток, интегрин β4 в составе гетеродимера α6β4 обеспечивает якорь-независимое выживание злокачественных эпителиальных клеток молочной железы. Однако все описанные функции интегринов исследованы исключительно на клетках первичных опухолей, тогда как функциональное значение и характер экспрессии интегринов на циркулирующих опухолевых клетках (ЦОК) остаются неясными. Цель исследования – оценка экспрессии интегринов β3, β4 и αvβ5 на ЦОК при раке молочной железы (РМЖ) и ее связи с проявлениями опухолевой болезни. Материал и методы. В исследование вошло 22 пациентки с инвазивной протоковой карциномой молочной железы T1–4N0–3M0 стадии. Венозную кровь брали у больных без неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) (группа 1) и получивших НАХТ (группа 2) утром натощак в объеме 12 мл в вакуумные пробирки с ЭДТА. Экспрессию интегринов ЦОК с учетом признаков стволовости CD44/CD24, CD133 и ALDH1 и эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) (N-cadherin) оценивали методом проточной цитофлуориметрии. Результаты. Циркулирующие опухолевые клетки с фенотипами β3+β4-αvβ5- и β3-β4+αvβ5+ в сочетании с признаками стволовости были ассоциированы с большим размером опухоли (T4). При этом экспрессия интегрина β3 была связана с более неблагоприятными молекулярно-биологическим подтипами РМЖ. Проведение неоадъювантной химиотерапии не влияло на характер экспрессии интегринов β3, β4 и αvβ5 в ЦОК. Заключение. Большинство ЦОК при РМЖ экспрессируют β3, β4 и αvβ5, несмотря на отсутствие связи с базальной мембраной и межклеточным матриксом. Экспрессия изученных интегринов на ЦОК сопряжена с проявлениями опухолевой болезни, в связи с чем ее оценка может рассматриваться в качестве одной из задач исследования жидкостной биопсии.

1. Su C.Y., Li J.Q., Zhang L.L., Wang H., Wang F.H., Tao Y.W., Wang Y.Q., Guo Q.R., Li J.J., Liu Y., Yan Y.Y., Zhang J.Y. The Biological Functions and Clinical Applications of Integrins in Cancers. Front Pharmacol. 2020; 11. doi: 10.3389/fphar.2020.579068.

2. Cooper J., Giancotti F.G. Integrin Signaling in Cancer: Mechanotransduction, Stemness, Epithelial Plasticity, and Therapeutic Resistance. Cancer Cell. 2019; 35(3): 347–67. doi: 10.1016/j.ccell.2019.01.007.

3. Liu F., Wu Q., Dong Z., Liu K. Integrins in cancer: Emerging mechanisms and therapeutic opportunities. Pharmacol Ther. 2023; 247. doi: 10.1016/j.pharmthera.2023.108458.

4. Seguin L., Kato S., Franovic A., Camargo M.F., Lesperance J., Elliott K.C., Yebra M., Mielgo A., Lowy A.M., Husain H., Cascone T., Diao L., Wang J., Wistuba I.I., Heymach J.V., Lippman S.M., Desgrosellier J.S., Anand S., Weis S.M., Cheresh D.A. An integrin β₃-KRAS-RalB complex drives tumour stemness and resistance to EGFR inhibition. Nat Cell Biol. 2014; 16(5): 457–68. doi: 10.1038/ncb2953.

5. Zahir N., Lakins J.N., Russell A., Ming W., Chatterjee C., Rozenberg G.I., Marinkovich M.P., Weaver V.M. Autocrine laminin-5 ligates a6h4 integrin and activates RAC and NFnB to mediate anchorage-independent survival of mammary tumors. J Cell Biol. 2003; 163(6): 1397–407. doi: 10.1083/jcb.200302023.

6. Sharifi M., Zarrin B., Bahri Najafi M., Hakimian M.R., Hosseini N., Talebi K., Javanmard S.H. Integrin α6 β4 on Circulating Tumor Cells of Metastatic Breast Cancer Patients. Adv Biomed Res. 2021; 10. doi: 10.4103/abr.abr_76_21.

7. Поспелова Р.А. Лейкоконцентрация в клинической практике: диагностическое значение. M., 1973. 88 с.

8. Kovacheva M., Zepp M., Berger S., Berger M.R. Conditional knock-down of integrin beta-3 reveals its involvement in osteolytic and soft tissue lesions of breast cancer skeletal metastasis. J Cancer Res Clin Oncol. 2021; 147(2): 361–71. doi: 10.1007/s00432-020-03428-y.

9. Parvani J.G., Galliher-Beckley A.J., Schiemann B.J., Schiemann W.P. Targeted inactivation of β1 integrin induces β3 integrin switching, which drives breast cancer metastasis by TGF-β. Mol Biol Cell. 2013; 24(21): 3449–59. doi: 10.1091/mbc.E12-10-0776. Erratum in: Mol Biol Cell. 2014; 25(4): 548.

10. Giampieri S., Manning C., Hooper S., Jones L., Hill C.S., Sahai E. Localized and reversible TGFbeta signalling switches breast cancer cells from cohesive to single cell motility. Nat Cell Biol. 2009; 11(11): 1287–96. doi: 10.1038/ncb1973.

11. Liu L., Yang L., Yan W., Zhai J., Pizzo D.P., Chu P., Chin A.R., Shen M., Dong C., Ruan X., Ren X., Somlo G., Wang S.E. Chemotherapy Induces Breast Cancer Stemness in Association with Dysregulated Monocytosis. Clin Cancer Res. 2018; 24(10): 2370–82. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2545.