Эффективность алпелисиба в условиях рационального применения метформина у пациентов с гормонозависимым HR+/HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы с мутациями PIK3CA: ретроспективный анализ опыта нескольких российских центров

Введение. Гипергликемия – on-target эффект алпелисиба, ранее было показано, что профилактическое применение метформина позволяет снизить частоту и степень гипергликемии (ГГ). В статье приведен ретроспективный анализ эффективности и переносимости алпелисиба на фоне профилактического применения метформина. Материал и методы. Пациенты с HR+/HeR2-метастатическим раком молочной железы (мРМЖ) с мутациями PIK3CA получали терапию алпелисибом 300 мг/сут в комбинации с фулвестрантом 500 мг внутримышечно до прогрессирования или непереносимой токсичности. Первичными конечными точками были время без прогрессирования (ВБП) и частота возникновения ГГ III и IV степеней в различных группах риска. До начала терапии алпелисибом пациенты были стратифицированы на группы риска возникновения ГГ и назначался профилактический прием метформина. Результаты. В ретроспективный анализ включено 139 пациентов. Медиана ВБП составила 7 (ДИ 95 %: 5,0–8,9) мес. Риск возникновения ГГ оценен у 138 пациентов: низкий (n=47), умеренный (n=46), высокий (n=42) и у 3 больных сахарным диабетом (СД) 2 типа. Гипергликемия всех степеней отмечена у 62 % пациентов, в том числе ГГ III степени – у 13 % пациентов, ГГ IV степени не отмечено ни у одного пациента. Редукция дозы алпелисиба до 250 мг потребовалась 10 % пациентов в связи с ГГ III степени, 3 (2 %) пациента прекратили терапию в связи с ГГ. Медиана ВБП в нашем исследовании больше, чем в исследовании BYlieve когорты С: 7 vs 5,6 мес. Мы предполагаем, что профилактика ГГ приводит к снижению необходимости редукции дозы и увеличению эффективности алпелисиба в отношении времени до прогрессирования. Более того, в отличие от исследования METALLICA, мы продемонстрировали, что группа низкого риска развития гипергликемии не нуждается в профилактическом применении метформина, так как более чем у половины (53 %) не отмечено развития ГГ. Заключение. Рациональное применение метформина у пациентов умеренного и высокого риска ГГ снижает частоту и степень развития ГГ, уменьшает частоту редукции дозы, за счет чего может приводить к увеличению эффективности алпелисиба. Пациенты низкого риска не нуждаются в профилактическом применении метформина.

1. Howlader N., Altekruse S.F., Li C.I., Chen V.W., Clarke C.A., Ries L.A., Cronin K.A. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst. 2014; 106(5). doi: 10.1093/jnci/dju055.

2. Mollon L., Aguilar A., Anderson E., Dean J., Davis L., Warholak T., Aizer A.A., Platt E., Bardiya A., Tang D. A systematic literature review of the prevalence of PIK3CA mutations and mutation hotspots in HR+/HER2- metastatic breast cancer. Cancer Res. 2018; 78(s13): 1207.

3. Соколова Т.Н., Алексахина С.Н., Янус Г.А., Султанбаев А.В., Меньшиков К.В., Лысенко А.Н., Зуков Р.А., Зюзюкина А.В., Мурунова Ю.Н., Россоха Е.И., Бахарев С.Ю., Басова Е.А., Касмынина Т.А., Шумская И.С., Бакшун Я.И., Мусаева Х.С., Хасанова А.И., Дмитриев В.Н., Болиева М.Б., Гадзаова К.Х., Петренко О.Л., Максимов Д.А., Владимиров В.И., Гольдберг В.Е., Попова Н.О., Кибишева М.В., Хамгоков З.М., Васильев А.Е., Иевлева А.Г., Имянитов Е.Н. Частота и спектр мутаций PIK3CA при гормонозависимом HER2-отрицательном распространенном раке молочной железы у российских пациенток. Современная онкология. 2021; 23(1): 61–67. doi: 10.26442/18151434.2021.1.

4. André F., Ciruelos E., Rubovszky G., Campone M., Loibl S., Rugo H.S., Iwata H., Conte P., Mayer I.A., Kaufman B., Yamashita T., Lu Y.S., Inoue K., Takahashi M., Pápai Z., Longin A.S., Mills D., Wilke C., Hirawat S., Juric D.; SOLAR-1 Study Group. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019; 380(20): 1929–40. doi: 10.1056/NEJMoa1813904.

5. André F., Ciruelos E.M., Juric D., Loibl S., Campone M., Mayer I.A., Rubovszky G., Yamashita T., Kaufman B., Lu Y.S., Inoue K., Pápai Z., Takahashi M., Ghaznawi F., Mills D., Kaper M., Miller M., Conte P.F., Iwata H., Rugo H.S. Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: final overall survival results from SOLAR-1. Ann Oncol. 2021; 32(2): 208–17. doi: 10.1016/j.annonc.2020.11.011.

6. Rugo H.S., Lerebours F., Ciruelos E., Drullinsky P., Ruiz-Borrego M., Neven P., Park Y.H., Prat A., Bachelot T., Juric D., Turner N., Sophos N., Zarate J.P., Arce C., Shen Y.M., Turner S., Kanakamedala H., Hsu W.C., Chia S. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol. 2021; 22(4): 489–98. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00034-6. Erratum in: Lancet Oncol. 2021; 22(5). doi: 10.1016/S1470-2045-(21)00194-7.

7. Инструкция по применению лекарственного препарата. Пикрэй (алпелисиб). Министерство здравоохранения Российской Федерации. [Internet]. URL: https://cdn.pharm-portal.ru/69jxs7cjr4n4gdc2acy5y4x8/instructions/%D0%9B%D0%9F-006279/InstrImg_2020_9_3_1460585/%D0%9B%D0%9F-006279[2020]_0.pdf. [cited 2024 Dec 05].

8. Rugo H.S., André F., Yamashita T., Cerda H., Toledano I., Stemmer S.M., Jurado J.C., Juric D., Mayer I., Ciruelos E.M., Iwata H., Conte P., Campone M., Wilke C., Mills D., Lteif A., Miller M., Gaudenzi F., Loibl S. Time course and management of key adverse events during the randomized phase III SOLAR-1 study of PI3K inhibitor alpelisib plus fulvestrant in patients with HR-positive advanced breast cancer. Ann Oncol. 2020; 31(8): 1001–10. doi: 10.1016/j.annonc.2020.05.001.

9. Мазурина Н.В., Артамонова Е.В., Белоярцева М.Ф., Волкова Е.И., Ганьшина И.П., Трошина Е.А., Тюляндин С.А., Чубенко В.А. Консенсус по профилактике и коррекции гипергликемии у пациентов, получающих терапию препаратом алпелисиб. Современная онкология. 2020; 22(4): 56–59. doi: 10.26442/18151434.2020.4.200566.

10. Филоненко Д.А., Ибрагимова Т.М., Польшина Н.И., Белогурова А.В., Хатькова Е.И., Арутюнян Э.А., Волкова Е.И., Жукова Л.Г. Таргетная терапия люминального HER2-негативного метастатического рака молочной железы c мутацией PIK3CA: комбинация алпелисиба с фулвестрантом в реальной клинической практике. Медицинский совет. 2021; (20): 75–82. doi: 10.21518/2079-701X-2021-20-75-82.

11. Filonenko D., Zhukova L. Prophylactic use of metformin in patients on alpelisib treatment. J Clin Oncol. 2022; 40(s16). doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.e13040.

12. Шливко И.Л., Гаранина О.Е., Артамонова Е.В., Ганьшина И.П., Жукова Л.Г., Королева И.А., Миченко А.В., Семиглазова Т.Ю., Филоненко Д.А. Консенсус по профилактике и коррекции сыпи у пациентов, получающих терапию препаратом алпелисиб. Современная онкология 2021; 23(4): 572–76. doi: 10.26442/18151434.2021.4.201275.

13. Chia S., Neven P., Ciruelos E.M., Lerebours F., Ruiz-Borrego M., Drullinsky P., Prat A., Park Y.H., Juric D., Turner N.C., Chattar Y., Patino H., Akdere M., Rugo H. Alpelisib + endocrine therapy in patients with PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, advanced breast cancer: Analysis of all 3 cohorts of the BYLieve study. J Clin Oncol. 2023; 41(s16). doi: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1078.

14. Borrego M.R., Tolosa P., Blanch S., Fernández A., Urriticoechea A., Blancas I., Saura C., Rojas B., Bermejo B., Ponce J., Gión M., Llabres E., Galve E., Cueva J.F., López A., Alonso-Romero J.L., González-Santiago S., De Dueñas E.M., Peralta F.G., Ciruelos E., Pérez-García J.M., Llombart-Cussac A., Cortés J. Metformin (MET) for the prevention of alpelisib (ALP)-related hyperglycemia (HG) in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive (HR[+]) HER2-negative (HER2[-]) advanced breast cancer (ABC): The METALLICA study. SABCS. 2023; 83(5s). doi: 10.1158/1538-7445.SABCS22-PD8-02.

15. Rugo H., Gennari A., Chia S., Juric D., Vasan N., Küemmel Sh., Neven P., Lerebours F., Ruíz-Borrego M., Razavi P., Singh J., Chattar Y., Akdere M., Ciruelos E. Effect of Alpelisib Dose Modification for AE Management on Progression-Free Survival and Treatment Duration in SOLAR-1 and BYLieve Clinical Trials. SABCS. 2023.

16. Chia S., Ruiz-Borrego M., Drullinsky P., Juric D., Bachelot T., Rugo H.S., Ciruelos E., Lerebours F., Prat A., Akdere M., Arce C., Gu E., Turner N.C. Impact of Duration of Prior Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitor Therapy on Alpelisib Benefit in Patients With Hormone Receptor-Positive (HR+), Human Epidermal Growth Factor Receptor-2-Negative (HER2-), PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer (ABC) From BYLieve. ASCO. 2021; 39(s15). https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.15_sup-pl.1060.