1,2,4-триазол-3-карбоксамиды вызывают арест клеток рака яичника в G2/M фазе клеточного цикла

Введение. Рак яичника является одной из наиболее распространенных и трудно поддающихся диагностике и терапии форм злокачественных новообразований у женщин. Экспериментальные данные свидетельствуют о перспективности применения противовирусного препарата рибавирина в отношении рака яичника. Однако для этой молекулы описан также ряд недостатков, в том числе мутагенная и генотоксическая активность. С целью снижения негативных эффектов рибавирина был синтезирован ряд производных агликона рибавирина (1,2,4-триазол-3-карбоксамида, TCA), для которых ранее была показана активность в отношении опухолей кроветворной системы. В нашей работе проведена оценка противоопухолевой активности производных агликона рибавирина, содержащих гетероциклические заместители, в отношении клеток рака яичника. Материал и методы. Цитотоксическое и антипролиферативное действия соединений были оценены на двух клеточных линиях рака яичника (OVCAR3 и OVCAR4) с помощью МТТ-теста и прямого подсчета клеток с окрашиванием трипановым синим. Дополнительно с помощью метода проточной цитофлуориметрии с окрашиванием пропидий йодидом и антителами Annexin V-FITC было проанализировано влияние исследуемых производных рибавирина на индукцию апоптоза и клеточный цикл клеток рака яичника. Результаты. Для синтетических производных TCA были продемонстрированы антипролиферативные эффекты на клетках рака яичника in vitro. Также было показано, что соединения MG-1 и MG-5 вызывают арест клеток в фазах S и G2/M клеточного цикла. Заключение. Таким образом, производные TCA проявляют противоопухолевые эффекты in vitro на клетках рака яичника.

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М., 2023. 252 с.

2. Ozols R.F., Bundy B.N., Greer B.E., Fowler J.M., Clarke-Pearson D., Burger R.A., Mannel R.S., DeGeest K., Hartenbach E.M., Baergen R.; Gynecologic Oncology Group. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 2003; 21(17): 3194–200. doi: 10.1200/JCO.2003.02.153.

3. Gorodnova T.V., Sokolenko A.P., Kuligina E., Berlev I.V., Imyanitov E.N. Principles of clinical management of ovarian cancer. Chin Clin Oncol. 2018; 7(6): 56. doi: 10.21037/cco.2018.10.06.

4. Galmarini C.M., Mackey J.R., Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol. 2002; 3(7): 415–24. doi: 10.1016/s1470-2045(02)00788-x.

5. Pfisterer J., Plante M., Vergote I., du Bois A., Hirte H., Lacave A.J., Wagner U., Stähle A., Stuart G., Kimmig R., Olbricht S., Le T., Emerich J., Kuhn W., Bentley J., Jackisch C., Lück H.J., Rochon J., Zimmermann A.H., Eisenhauer E.; AGO-OVAR; NCIC CTG; EORTC GCG. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG. J Clin Oncol. 2006; 24(29): 4699–707. doi: 10.1200/JCO.2006.06.0913.

6. Савинкова А.В., Жидкова Е.М., Тилова Л.Р., Лаврова М.Д., Лылова Е.С., Кузин К.А., Портянникова А.Ю., Максимова В.П., Холодова А.В., Власова О.А., Фетисов Т.И., Кирсанов К.И., Белицкий Г.А., Якубовская М.Г., Лесовая Е.А. Варианты и перспективы перепрофилирования лекарственных препаратов для использования в терапии онкологических заболеваний. Сибирский онкологический журнал. 2018; 17(3): 77–87. doi: 10.21294/1814-4861-2018-17-3-77-87.

7. Huq S., Casaos J., Serra R., Peters M., Xia Y., Ding A.S., Ehresman J., Kedda J.N., Morales M., Gorelick N.L., Zhao T., Ishida W., Perdomo-Pantoja A., Cecia A., Ji C., Suk I., Sidransky D., Brait M., Brem H., Skuli N., Tyler B. Repurposing the FDA-Approved Antiviral Drug Ribavirin as Targeted Therapy for Nasopharyngeal Carcinoma. Mol Cancer Ther. 2020; 19(9): 1797–808. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0572.

8. Chen J., Xu X., Chen J. Clinically relevant concentration of antiviral drug ribavirin selectively targets pediatric osteosarcoma and increases chemosensitivity. Biochem Biophys Res Commun. 2018; 506(3): 604–10. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.10.124. Erratum in: Biochem Biophys Res Commun. 2023; 686. doi: 10.1016/j.bbrc.2023.09.081.

9. Teng L., Ding D., Chen Y., Dai H., Liu G., Qiao Z., An R. Anti-tumor effect of ribavirin in combination with interferon-α on renal cell carcinoma cell lines in vitro. Cancer Cell Int. 2014; 14: 63. doi: 10.1186/1475-2867-14-63.

10. Pettersson F., Yau C., Dobocan M.C., Culjkovic-Kraljacic B., Retrouvey H., Puckett R., Flores L.M., Krop I.E., Rousseau C., Cocolakis E., Borden K.L., Benz C.C., Miller W.H. Jr. Ribavirin treatment effects on breast cancers overexpressing eIF4E, a biomarker with prognostic specificity for luminal B-type breast cancer. Clin Cancer Res. 2011; 17(9): 2874–84. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2334. Erratum in: Clin Cancer Res. 2011; 17(21): 6952. Retrouvay, Hélène [corrected to Retrouvey, Hélène].

11. Casaos J., Huq S., Lott T., Felder R., Choi J., Gorelick N., Peters M., Xia Y., Maxwell R., Zhao T., Ji C., Simon T., Sesen J., Scotland S.J., Kast R.E., Rubens J., Raabe E., Eberhart C.G., Jackson E.M., Brem H., Tyler B., Skuli N. Ribavirin as a potential therapeutic for atypical teratoid/rhabdoid tumors. Oncotarget. 2018; 9(8): 8054–67. doi: 10.18632/oncotarget.23883.

12. Shen X., Zhu Y., Xiao Z., Dai X., Liu D., Li L., Xiao B. Antiviral Drug Ribavirin Targets Thyroid Cancer Cells by Inhibiting the eIF4E-β-Catenin Axis. Am J Med Sci. 2017; 354(2): 182–89. doi: 10.1016/j.amjms.2017.03.025.

13. Ochiai Y., Sano E., Okamoto Y., Yoshimura S., Makita K., Yamamuro S., Ohta T., Ogino A., Tadakuma H., Ueda T., Nakayama T., Hara H., Yoshino A., Katayama Y. Efficacy of ribavirin against malignant glioma cell lines: Follow-up study. Oncol Rep. 2018; 39(2): 537–44. doi: 10.3892/or.2017.6149.

14. Dominguez-Gomez G., Cortez-Pedroza D., Chavez-Blanco A., Taja-Chayeb L., Hidalgo-Miranda A., Cedro-Tanda A., Beltran-Anaya F., Diaz-Chavez J., Schcolnik-Cabrera A., Gonzalez-Fierro A., Dueñas-Gonzalez A. Growth inhibition and transcriptional effects of ribavirin in lymphoma. Oncol Rep. 2019; 42(3): 1248–56. doi: 10.3892/or.2019.7240.

15. Urtishak K.A., Wang L.S., Culjkovic-Kraljacic B., Davenport J.W., Porazzi P., Vincent T.L., Teachey D.T., Tasian S.K., Moore J.S., Seif A.E., Jin S., Barrett J.S., Robinson B.W., Chen I.L., Harvey R.C., Carroll M.P., Carroll A.J., Heerema N.A., Devidas M., Dreyer Z.E., Hilden J.M., Hunger S.P., Willman C.L., Borden K.L.B., Felix C.A. Targeting EIF4E signaling with ribavirin in infant acute lymphoblastic leukemia. Oncogene. 2019; 38(13): 2241–62. doi: 10.1038/s41388-018-0567-7.

16. Kökény S., Papp J., Weber G., Vaszkó T., Carmona-Saez P., Oláh E. Ribavirin acts via multiple pathways in inhibition of leukemic cell proliferation. Anticancer Res. 2009; 29(6): 1971–80.

17. Li W., Shen F., Weber G. Ribavirin and quercetin synergistically downregulate signal transduction and are cytotoxic in human ovarian carcinoma cells. Oncol Res. 1999; 11(5): 243–7.

18. Wambecke A., Laurent-Issartel C., Leroy-Dudal J., Giffard F., Cosson F., Lubin-Germain N., Uziel J., Kellouche S., Carreiras F. Evaluation of the potential of a new ribavirin analog impairing the dissemination of ovarian cancer cells. PLoS One. 2019; 14(12). doi: 10.1371/journal.pone.0225860.

19. De la Cruz-Hernandez E., Medina-Franco J.L., Trujillo J., Chavez-Blanco A., Dominguez-Gomez G., Perez-Cardenas E., Gonzalez-Fierro A., Taja-Chayeb L., Dueñas-Gonzalez A. Ribavirin as a tri-targeted antitumor repositioned drug. Oncol Rep. 2015; 33(5): 2384–92. doi: 10.3892/or.2015.3816.

20. Kentsis A., Topisirovic I., Culjkovic B., Shao L., Borden K.L. Ribavirin suppresses eIF4E-mediated oncogenic transformation by physical mimicry of the 7-methyl guanosine mRNA cap. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101(52): 18105–10. doi: 10.1073/pnas.0406927102.

21. Pettersson F., Del Rincon S.V., Miller W.H. Jr. Eukaryotic translation initiation factor 4E as a novel therapeutic target in hematological malignancies and beyond. Expert Opin Ther Targets. 2014; 18(9): 1035–48. doi: 10.1517/14728222.2014.937426.

22. Zheng J., Li X., Zhang C., Zhang Y. eIF4E Overexpression Is Associated with Poor Prognoses of Ovarian Cancer. Anal Cell Pathol (Amst). 2020. doi: 10.1155/2020/8984526.

23. Zhidkova E., Stepanycheva D., Grebenkina L., Mikhina E., Maksimova V., Grigoreva D., Matveev A., Lesovaya E. Synthetic 1,2,4-triazole-3-carboxamides Induce Cell Cycle Arrest and Apoptosis in Leukemia Cells. Curr Pharm Des. 2023; 29(43): 3478–87. doi: 10.2174/0113816128275084231202153602.

24. da Costa A.A.B.A., Chowdhury D., Shapiro G.I., D'Andrea A.D., Konstantinopoulos P.A. Targeting replication stress in cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2023; 22(1): 38–58. doi: 10.1038/s41573-022-00558-5.

25. Tan H., He L., Cheng Z. Inhibition of eIF4E signaling by ribavirin selectively targets lung cancer and angiogenesis. Biochem Biophys Res Commun. 2020; 529(3): 519–25. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.05.127.

26. Lim S., Kaldis P. Cdks, cyclins and CKIs: roles beyond cell cycle regulation. Development. 2013; 140(15): 3079–93. doi: 10.1242/dev.091744.

27. Taylor W.R., DePrimo S.E., Agarwal A., Agarwal M.L., Schönthal A.H., Katula K.S., Stark G.R. Mechanisms of G2 arrest in response to overexpression of p53. Mol Biol Cell. 1999; 10(11): 3607–22. doi: 10.1091/mbc.10.11.3607.