Связь содержания белка DLK-1 в сыворотке крови с выживаемостью больных с глиобластомами

По некоторым данным, экспрессия дельта-подобного неканонического лиганда Notch 1 (DLK-1) повышается в глиомах с увеличением агрессивных характеристик опухоли, а также может свидетельствовать о прогрессировании глиобластомы. Цель исследования – изучить диагностическое и прогностическое значение содержания секретируемого DLK-1 в сыворотке крови у пациентов с глиобластомами головного мозга на этапах комбинированного лечения. Материал и методы. В исследование включено 39 пациентов с впервые диагностированной глиобластомой головного мозга. Содержание секретируемого DLK-1 оценивалось в парных образцах сыворотки и ликвора у больных глиобластомой перед началом химиолучевой терапии (ХЛТ). Все пациенты с глиобластомой получили комбинированное лечение. В рамках каждого контрольного обследования этих пациентов дополнительно оценивалось содержание секретируемого DLK-1 в сыворотке. Результаты. Медиана уровня белка DLK-1 в парных образцах у пациентов до начала химиолучевой терапии составила 1,17 нг/мл (95 % ДИ 0,78; 2,89) и 0,27 нг/мл (95 % ДИ 0,26; 0,29) в ликворе и сыворотке крови соответственно, различия были статистически значимы (р=0,006). При оценке содержания этого маркера в сыворотке у пациентов с глиобластомой в зависимости от ответа на терапию не было обнаружено значимых различий. У пациентов с прогрессированием процесса после ХЛТ медиана содержания маркера в сыворотке крови до ХЛТ составила 0,43 нг/мл, а при стабилизации процесса – 1,7 нг/мл (р=0,012). Уровень DLK-1 в сыворотке у пациентов с благоприятным прогнозом безрецидивной выживаемости составил 1,60 нг/мл, а у пациентов с неблагоприятным прогнозом – 0,32 нг/мл (р=0,005). Медиана концентрации DLK-1 в сыворотке до начала ХЛТ у пациентов с благоприятным прогнозом общей выживаемости составила 1,01 нг/мл, а у пациентов с неблагоприятным прогнозом – 0,32 нг/мл (р=0,04). Уровень DLK-1 через 4 нед после проведения ХЛТ у пациентов с благоприятным прогнозом общей выживаемости составил 1,53 нг/мл, а при неблагоприятном прогнозе – 0,23 нг/мл (р=0,04). Заключение. Содержание секретируемого DLK-1 в сыворотке крови у пациентов с глиобластомой не может использоваться для диагностики прогрессирования процесса. Однако этот маркер является прогностическим фактором в отношении общей и безрецидивной выживаемости и позволяет выделить группы пациентов с благоприятным и неблагоприятным прогнозом.

1. Ostrom Q.T., Liao P., Stetson L.C., Barnholtz-Sloan J.S. Epidemiology of glioblastoma and trends in glioblastoma survivorship. Glioblastoma. Elsevier Inc., 2016. P. 11–19.

2. Ostrom Q.T., Price M., Neff C., Cioffi G., Waite K.A., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J.S. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2016-2020. Neuro Oncol. 2023; 25(12s2): 1–99. doi: 10.1093/neuonc/noad149.

3. Weller M., van den Bent M., Preusser M., Le Rhun E., Tonn J.C., Minniti G., Bendszus M., Balana C., Chinot O., Dirven L., French P., Hegi M.E., Jakola A.S., Platten M., Roth P., Rudà R., Short S., Smits M., Taphoorn M.J.B., von Deimling A., Westphal M., Soffietti R., Reifenberger G., Wick W. EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood. Nat Rev Clin Oncol. 2021; 18(3): 170–86. doi: 10.1038/s41571-020-00447-z. Erratum in: Nat Rev Clin Oncol. 2022; 19(5): 357–58. doi: 10.1038/s41571-022-00623-3.

4. Horbinski C., Nabors L.B., Portnow J., Baehring J., Bhatia A., Bloch O., Brem S., Butowski N., Cannon D.M., Chao S., Chheda M.G., Fabiano A.J., Forsyth P., Gigilio P., Hattangadi-Gluth J., Holdhoff M., Junck L., Kaley T., Merrell R., Mrugala M.M., Nagpal S., Nedzi L.A., Nevel K., Nghiemphu P.L., Parney I., Patel T.R., Peters K., Puduvalli V.K., Rockhill J., Rusthoven C., Shonka N., Swinnen L.J., Weiss S., Wen P.Y., Willmarth N.E., Bergman M.A., Darlow S. NCCN Guidelines® Insights: Central Nervous System Cancers, Version 2.2022. J Natl Compr Canc Netw. 2023; 21(1): 12–20. doi: 10.6004/jnccn.2023.0002.

5. Улитин А.Ю., Желудкова О.Г., Иванов П.И., Кобяков Г.Л., Мацко М.В., Насхлеташвили Д.Р., Проценко С.А., Рыжова М.В. Практические рекомендации по лекарственному лечению первичных опухолей центральной нервной системы. Злокачественные опухоли. 2022; 12(3s2-1): 113–40. doi: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-113-140.

6. Di Nunno V., Franceschi E., Tosoni A., Di Battista M., Gatto L., Lamperini C., Minichillo S., Mura A., Bartolini S., Brandes A.A. Treatment of recurrent glioblastoma: state-of-the-art and future perspectives. Expert Rev Anticancer Ther. 2020; 20(9): 785–95. doi: 10.1080/14737140.2020.1807949.

7. Chen W., Wang Y., Zhao B., Liu P., Liu L., Wang Y., Ma W. Optimal Therapies for Recurrent Glioblastoma: A Bayesian Network Meta-Analysis. Front Oncol. 2021; 11. doi: 10.3389/fonc.2021.641878.

8. Wen P.Y., Macdonald D.R., Reardon D.A., Cloughesy T.F., Sorensen A.G., Galanis E., Degroot J., Wick W., Gilbert M.R., Lassman A.B., Tsien C., Mikkelsen T., Wong E.T., Chamberlain M.C., Stupp R., Lamborn K.R., Vogelbaum M.A., van den Bent M.J., Chang S.M. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 2010; 28(11): 1963–72. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3541.

9. van Dijken B.R.J., van Laar P.J., Holtman G.A., van der Hoorn A. Diagnostic accuracy of magnetic resonance imaging techniques for treatment response evaluation in patients with high-grade glioma, a systematic review and meta-analysis. Eur Radiol. 2017; 27(10): 4129–44. doi: 10.1007/s00330-017-4789-9.

10. Pittaway J.F.H., Lipsos C., Mariniello K., Guasti L. The role of delta-like non-canonical Notch ligand 1 (DLK1) in cancer. Endocr Relat Cancer. 2021; 28(12): 271–87. doi: 10.1530/ERC-21-0208.

11. Grassi E.S., Pietras A. Emerging Roles of DLK1 in the Stem Cell Niche and Cancer Stemness. J Histochem Cytochem. 2022; 70(1): 17–28. doi: 10.1369/00221554211048951.

12. Ferrón S.R., Charalambous M., Radford E., McEwen K., Wildner H., Hind E., Morante-Redolat J.M., Laborda J., Guillemot F., Bauer S.R., Fariñas I., Ferguson-Smith A.C. Postnatal loss of Dlk1 imprinting in stem cells and niche astrocytes regulates neurogenesis. Nature. 2011; 475(7356): 381–5. doi: 10.1038/nature10229.

13. Grassi E.S., Pantazopoulou V., Pietras A. Hypoxia-induced release, nuclear translocation, and signaling activity of a DLK1 intracellular fragment in glioma. Oncogene. 2020; 39(20): 4028–44. doi: 10.1038/s41388-020-1273-9.

14. Louis D.N., Perry A., Wesseling P., Brat D.J., Cree I.A., Figarella-Branger D., Hawkins C., Ng H.K., Pfister S.M., Reifenberger G., Soffietti R., von Deimling A., Ellison D.W. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021; 23(8): 1231–51. doi: 10.1093/neuonc/noab106.

15. Abbasi A.W., Westerlaan H.E., Holtman G.A., Aden K.M., van Laar P.J., van der Hoorn A. Incidence of Tumour Progression and Pseudoprogression in High-Grade Gliomas: a Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Neuroradiol. 2018; 28(3): 401–11. doi: 10.1007/s00062-017-0584-x.

16. Brandes A.A., Franceschi E., Tosoni A., Blatt V., Pession A., Tallini G., Bertorelle R., Bartolini S., Calbucci F., Andreoli A., Frezza G., Leonardi M., Spagnolli F., Ermani M. MGMT promoter methylation status can predict the incidence and outcome of pseudoprogression after concomitant radiochemotherapy in newly diagnosed glioblastoma patients. J Clin Oncol. 2008; 26(13): 2192–7. doi: 10.1200/JCO.2007.14.8163.

17. Рябова А.И., Новиков В.А., Чойнзонов Е.Л., Спирина Л.В., Юнусова Н.В., Пономарева А.А., Тамкович С.Н., Грибова О.В. Роль жидкостной биопсии в диагностике прогрессирования глиобластомы. Сибирский онкологический журнал. 2022; 21(3): 104–16. doi: 10.21294/1814-4861-2022-21-3-104-116.

18. Traustadóttir G.Á., Lagoni L.V., Ankerstjerne L.B.S., Bisgaard H.C., Jensen C.H., Andersen D.C. The imprinted gene Delta like non-canonical Notch ligand 1 (Dlk1) is conserved in mammals, and serves a growth modulatory role during tissue development and regeneration through Notch dependent and independent mechanisms. Cytokine Growth Factor Rev. 2019; 46: 17–27. doi: 10.1016/j.cytogfr.2019.03.006.

19. Grassi E.S., Jeannot P., Pantazopoulou V., Berg T.J., Pietras A. Niche-derived soluble DLK1 promotes glioma growth. Neoplasia. 2020; 22(12): 689–701. doi: 10.1016/j.neo.2020.10.005.

20. Jin Z.H., Yang R.J., Dong B., Xing B.C. Progenitor gene DLK1 might be an independent prognostic factor of liver cancer. Expert Opin Biol Ther. 2008; 8(4): 371–7. doi: 10.1517/14712598.8.4.371.

21. Yin D., Xie D., Sakajiri S., Miller C.W., Zhu H., Popoviciu M.L., Said J.W., Black K.L., Koeffler H.P. DLK1: increased expression in gliomas and associated with oncogenic activities. Oncogene. 2006; 25(13): 1852–61. doi: 10.1038/sj.onc.1209219.

22. Takagi H., Zhao S., Muto S., Yokouchi H., Nishihara H., Harada T., Yamaguchi H., Mine H., Watanabe M., Ozaki Y., Inoue T., Yamaura T., Fukuhara M., Okabe N., Matsumura Y., Hasegawa T., Osugi J., Hoshino M., Higuchi M., Shio Y., Kanno R., Aoki M., Tan C., Shimoyama S., Yamazaki S., Kikuchi H., Sakakibara-Konishi J., Oizumi S., Harada M., Akie K., Sugaya F., Fujita Y., Takamura K., Kojima T., Honjo O., Minami Y., Nishimura M., Dosaka-Akita H., Nakamura K., Inano A., Isobe H., Suzuki H. Delta-like 1 homolog (DLK1) as a possible therapeutic target and its application to radioimmunotherapy using 125I-labelled anti-DLK1 antibody in lung cancer models (HOT1801 and FIGHT004). Lung Cancer. 2021; 153: 134–42. doi: 10.1016/j.lungcan.2021.01.014.

23. Xu J., Wang M., Zhang Z., Zhao W., Wang C., Tu L., Zhang Y., Cao H. Prognostic values of DLK1 for surgery and imatinib mesylate adjuvant therapy in gastrointestinal stromal tumors. Am J Cancer Res. 2016; 6(11): 2700–12.

24. Huang C.C., Cheng S.H., Wu C.H., Li W.Y., Wang J.S., Kung M.L., Chu T.H., Huang S.T., Feng C.T., Huang S.C., Tai M.H. Delta-like 1 homologue promotes tumorigenesis and epithelial-mesenchymal transition of ovarian high-grade serous carcinoma through activation of Notch signaling. Oncogene. 2019; 38(17): 3201–15. doi: 10.1038/s41388-018-0658-5.