Особенности состава кишечной микробиоты у онкологических больных

Цель исследования – оценить и сравнить качественный и количественный состав микробиоты кишечника у пациентов с различными злокачественными новообразованиями. Материал и методы. В исследование включали пациентов, получавших различные виды лечения в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в 2023 г. по поводу аденокарциномы желудка, включая кардиоэзофагеальный рак (группа 1, n=23), плоскоклеточного рака пищевода (группа 2, n=20) и метастатической или местнораспространенной меланомы кожи (группа 3, n=20). Все пациенты на момент включения должны были иметь морфологическую верификацию диагноза, возраст старше 18 лет, состояние по шкале ECOG ≤1 и не иметь признаков кишечной инфекции, а также не принимать антибиотики в течение 28 дней до начала исследования. Образцы кала собраны на этапе госпитализации больного в стационар. Проведена оценка количественного и качественного содержания микроорганизмов 17 таксономических групп. Культивирование микроорганизмов проведено по стандартным микробиологическим методикам с учетом условий роста той или иной группы микроорганизмов. Видовая идентификация микробных изолятов получена методом матрично-ассоциированной лазерной десорбции/ионизации – времяпролетной масс-спектрометрии (MALDI-TOF) и программного обеспечения MALDI Biotyper v.3.0 (Bruker Daltonics, Германия). Использованы методы описательной статистики из пакета программ SPSS Statistics, v.27. Для количественного описания видового разнообразия микробиоты кишечника проведены расчеты с использованием индексов видового разнообразия Маргалефа (d) и Шеннона (H). Критерий равномерности распределения видов микроорганизмов по их обилию в популяционном сообществе оценивали с помощью индекса Пиелу (e). Для проверки значимости различий между выборочными совокупностями значений индекса Шеннона и получения статистически корректных оценок различий использовали T-критерий Хатчисона. Различия считали достоверными при р≤0,05. Результаты. Суммарно исследовано 63 образца биологического материала (кал). Выявлено изменение количественного состава кишечной микробиоты у всех пациентов, взятых в исследование, что может оказать негативное влияние на общее состояние больного и на эффективность противоопухолевого лечения. Повышение количества представителей типа Proteobacteria (порядка Enterobacterales) может быть рассмотрено как фактор угрозы развития инфекционных осложнений, обусловленных грамотрицательными микроорганизмами. При анализе факторов, влияющих на таксономическое разнообразие микробиоты кишечника, в частности, зависимости от вида основного заболевания, данных о существенных различиях в составе кишечной микробиоты у обследованных больных со злокачественными новообразованиями различных нозологических форм не выявлено (p>0,05). 

1. Bagheri Z., Moeinzadeh L., Razmkhah M. Roles of Microbiota in Cancer: From Tumor Development to Treatment. J Oncol. 2022. doi: 10.1155/2022/3845104.

2. Kim J., Lee H.K. The Role of Gut Microbiota in Modulating Tumor Growth and Anticancer Agent Efficacy. Mol Cells. 2021; 44(5): 356–62. doi: 10.14348/molcells.2021.0032.

3. Григорьевская З.В., Петухова И.Н., Багирова Н.С., Агинова В.В., Кононец П.В. Роль микробиоты в онкогенезе. Сибирский онкологический журнал. 2023; 22(2): 129–42. doi: 10.21294/1814-4861-2023-22-2-129-142.

4. Багирова Н.С., Григорьевская З.В., Терещенко И.В., Петухова И.Н., Казимов А.Э., Винникова В.Д., Вершинская В.А. Микробиологическая и молекулярная идентификация анаэробного компонента микробиоты полости рта у больных раком орофарингеальной области. Клиническая лабораторная диагностика. 2022; 66(5): 301–8. doi: 10.51620/0869-2084-2022-67-5-301-308.

5. Багирова Н.С., Петухова И.Н., Григорьевская З.В., Сытов А.В., Слукин П.В., Горемыкина Е.А., Хохлова О.Е., Фурсова Н.К., Казимов А.Э. Микробиота полости рта у больных раком орофарингеальной области с акцентом на Candida spp. Опухоли головы и шеи. 2022; 12(3): 71–85. doi: 10.17650/2222-1468-2022-12-3-71-85.

6. Bhatt A.P., Redinbo M.R., Bultman S.J. The role of the microbiome in cancer development and therapy. CA Cancer J Clin. 2017; 67(4): 326–44. doi: 10.3322/caac.21398.

7. Fan X., Jin Y., Chen G., Ma X., Zhang L. Gut Microbiota Dysbiosis Drives the Development of Colorectal Cancer. Digestion. 2021; 102(4): 508–15. doi: 10.1159/000508328.

8. Collado M.C., Derrien M., Isolauri E., de Vos W.M., Salminen S. Intestinal integrity and Akkermansia muciniphila, a mucin-degrading member of the intestinal microbiota present in infants, adults, and the elderly. Appl Environ Microbiol. 2007; 73(23): 7767–70. doi: 10.1128/AEM.01477-07.

9. Григорьевская З.В., Петухова И.Н., Багирова Н.С., Агинова В.В., Кононец П.В. Роль микробиоты в онкогенезе. Сибирский онкологический журнал. 2023; 22(2): 129–42. doi: 10.21294/1814-4861-2023-22-2-129-142.

10. Dai Z., Zhang J., Wu Q., Chen J., Liu J., Wang L., Chen C., Xu J., Zhang H., Shi C., Li Z., Fang H., Lin C., Tang D., Wang D. The role of microbiota in the development of colorectal cancer. Int J Cancer. 2019; 145(8): 2032–41. doi: 10.1002/ijc.32017.

11. Yu T., Guo F., Yu Y., Sun T., Ma D., Han J., Qian Y., Kryczek I., Sun D., Nagarsheth N., Chen Y., Chen H., Hong J., Zou W., Fang J.Y. Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy. Cell. 2017; 170(3): 548–63. doi: 10.1016/j.cell.2017.07.008.

12. Yachida S., Mizutani S., Shiroma H., Shiba S., Nakajima T., Sakamoto T., Watanabe H., Masuda K., Nishimoto Y., Kubo M., Hosoda F., Rokutan H., Matsumoto M., Takamaru H., Yamada M., Matsuda T., Iwasaki M., Yamaji T., Yachida T., Soga T., Kurokawa K., Toyoda A., Ogura Y., Hayashi T., Hatakeyama M., Nakagama H., Saito Y., Fukuda S., Shibata T., Yamada T. Metagenomic and metabolomic analyses reveal distinct stage-specific phenotypes of the gut microbiota in colorectal cancer. Nat Med. 2019; 25(6): 968–76. doi: 10.1038/s41591-019-0458-7.

13. Liu S., Dai J., Lan X., Fan B., Dong T., Zhang Y., Han M. Intestinal bacteria are potential biomarkers and therapeutic targets for gastric cancer. Microb Pathog. 2021; 151. doi: 10.1016/j.micpath.2021.104747.

14. Сухина М.А., Ставцев М.Г., Ачкасов С.И., Юдин С.М. Особенности кишечной микробиоты у пациентов с колоректальным раком. Колопроктология. 2023; 22(3): 94–103. doi: 10.33878/2073-7556-2023-22-3-94-103.

15. Vadhwana B., Tarazi M., Boshier P.R., Hanna G.B. Evaluation of the Oesophagogastric Cancer-Associated Microbiome: A Systematic Review and Quality Assessment. Cancers (Basel). 2023; 15(10): 2668. doi: 10.3390/cancers15102668.

16. Gopalakrishnan V., Helmink B.A., Spencer C.N., Reuben A., Wargo J.A. The Influence of the Gut Microbiome on Cancer, Immunity, and Cancer Immunotherapy. Cancer Cell. 2018; 33(4): 570–80. doi: 10.1016/j.ccell.2018.03.015.

17. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы. М., 2007. 304 с.

18. Chen D.S., Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature. 2017; 541(7637): 321–30. doi: 10.1038/nature21349.

19. Lapébie P., Lombard V., Drula E., Terrapon N., Henrissat B. Bacteroidetes use thousands of enzyme combinations to break down glycans. Nat Commun. 2019; 10(1): 2043. doi: 10.1038/s41467-019-10068-5.

20. Feng J., Qian Y., Zhou Z., Ertmer S., Vivas E.I., Lan F., Hamilton J.J., Rey F.E., Anantharaman K., Venturelli O.S. Polysaccharide utilization loci in Bacteroides determine population fitness and community-level interactions. Cell Host Microbe. 2022; 30(2): 200–15. doi: 10.1016/j.chom.2021.12.006.

21. Olekhnovich E.I., Ivanov A.B., Babkina A.A., Sokolov A.A., Ulyantsev V.I., Fedorov D.E., Ilina E.N. Consistent Stool Metagenomic Biomarkers Associated with the Response To Melanoma Immunotherapy. mSystems. 2023; 8(2). doi: 10.1128/msystems.01023-22.

22. Bredin P., Naidoo J. The gut microbiome, immune check point inhibition and immune-related adverse events in non-small cell lung cancer. Cancer Metastasis Rev. 2022; 41(2): 347–66. doi: 10.1007/s10555-022-10039-1. Erratum in: Cancer Metastasis Rev. 2024; 43(2): 865. doi: 10.1007/s10555-022-10062-2.

23. Zakharevich N.V., Morozov M.D., Kanaeva V.A., Filippov M.S., Zyubko T.I., Ivanov A.B., Ulyantsev V.I., Klimina K.M., Olekhnovich E.I. Systemic metabolic depletion of gut microbiome undermines responsiveness to melanoma immunotherapy. Life Sci Alliance. 2024; 7(5). doi: 10.26508/lsa.202302480.

24. Ситкин С.И., Вахитов Т.Я., Демьянова Е.В. Микробиом, дисбиоз толстой кишки и воспалительные заболевания кишечника: когда функция важнее таксономии. Альманах клинической медицины. 2018; 46(5): 396–425. doi: 10.18786/2072-0505-2018-46-5-396-425.

25. ОСТ 91500.11.0004-2003. Отраслевой стандарт. Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника (утв. Приказом Минздрава России от 09.06.2003 № 231).

26. Zheng Z., Hu Y., Tang J., Xu W., Zhu W., Zhang W. The implication of gut microbiota in recovery from gastrointestinal surgery. Front Cell Infect Microbiol. 2023; 13. doi: 10.3389/fcimb.2023.1110787.

27. Lederer A.K., Chikhladze S., Kohnert E., Huber R., Müller A. Current Insights: The Impact of Gut Microbiota on Postoperative Complications in Visceral Surgery-A Narrative Review. Diagnostics (Basel). 2021; 11(11): 2099. doi: 10.3390/diagnostics11112099.

28. Liu Y., He W., Yang J., He Y., Wang Z., Li K. The effects of preoperative intestinal dysbacteriosis on postoperative recovery in colorectal cancer surgery: a prospective cohort study. BMC Gastroenterol. 2021; 21(1): 446. doi: 10.1186/s12876-021-02035-6.

29. Zhao L., Cho W.C., Nicolls M.R. Colorectal Cancer-Associated Microbiome Patterns and Signatures. Front Genet. 2021; 12. doi: 10.3389/fgene.2021.787176.

30. Cheng W.T., Kantilal H.K., Davamani F. The Mechanism of Bacteroides fragilis Toxin Contributes to Colon Cancer Formation. Malays J Med Sci. 2020; 27(4): 9–21. doi: 10.21315/mjms2020.27.4.2.

31. Witt R.G., Cass S.H., Tran T., Damania A., Nelson E.E., Sirmans E., Burton E.M., Chelvanambi M., Johnson S., Tawbi H.A., Gershenwald J.E., Davies M.A., Spencer C., Mishra A., Wong M.C., Ajami N.J., Peterson C.B., Daniel C.R., Wargo J.A., McQuade J.L., Nelson K.C. Gut Microbiome in Patients With Early-Stage and Late-Stage Melanoma. JAMA Dermatol. 2023; 159(10): 1076–84. doi: 10.1001/jamadermatol.2023.2955.

32. Stoma I., Littmann E.R., Peled J.U., Giralt S., van den Brink M.R.M., Pamer E.G., Taur Y. Compositional Flux Within the Intestinal Microbiota and Risk for Bloodstream Infection With Gram-negative Bacteria. Clin Infect Dis. 2021; 73(11): 4627–35. doi: 10.1093/cid/ciaa068.

33. Стома И.О., Усс М.А., Миланович Н.Ф., Стома В.О., Губанова Т.Н., Модулева Е.А. Мониторинг состава микробиома кишечника при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: применение в клинической практике. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022; 11(2): 85–90. doi: 10.33029/2305-3496-2022-11-2-85-90.

34. Fonseca D.C., Marques Gomes da Rocha I., Depieri Balmant B., Callado L., Aguiar Prudêncio A.P., Tepedino Martins Alves J., Torrinhas R.S., da Rocha Fernandes G., Linetzky Waitzberg D. Evaluation of gut microbiota predictive potential associated with phenotypic characteristics to identify multifactorial diseases. Gut Microbes. 2024; 16(1). doi: 10.1080/19490976.2023.2297815.