Внеклеточные микроРНК мочи как источник маркеров кастрационно-резистентного рака предстательной железы

Актуальность. Кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ) – высокоагрессивное онкологическое заболевание, плохо поддающееся лечению. Поиск маркеров развития КРРПЖ на ранних сроках для своевременной коррекции терапевтической тактики и их дальнейшего исследования в качестве возможных мишеней для новых видов терапии КРРПЖ является актуальной задачей современных молекулярной биологии и медицины. В качестве таких маркеров могут служить внеклеточные микроРНК, ассоциированные с развитием как РПЖ в целом, так и КРРПЖ в частности. 
Цель исследования – провести сравнительный анализ экспрессии 14 микроРНК в составе супернатанта мочи больных гормоночувствительным РПЖ (ГЧРПЖ), КРРПЖ и доноров (Д). 
Материал и методы. Анализ выполнен с помощью ОТ-ПЦР в реальном времени. Для поиска диагностических сигнатур экспрессии микроРНК использован метод попарной нормализации. 
Результаты. Выявлены 29 дифференциально экспрессированных пар микроРНК. При этом miRna-375 входит в состав наибольшего числа (а именно, семи) диагностически значимых пар. Самыми большими значениями чувствительности и специфичности при диагностике КРРПЖ и использовании в качестве контрольной группы как больных ГЧРПЖ, так и объединенной группы Д и больных ГЧРПЖ характеризовались 3 пары микроРНК (miRna-144/222; 205/375; 222/125). 
Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о том, что оценка относительной экспрессии внеклеточных микроРНК мочи имеет значительный потенциал для диагностики такой тяжёлой формы РПЖ, как кастрационно-рефрактерная.

1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71(3): 209–49. doi: 10.3322/caac.21660.

2. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2023. Atlanta: American Cancer Society; 2023. [Internet]. [cited 02.08.2024]. URL: chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2023/2023-cancer-facts-and-figures.pdf.

3. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М., 2022. 252 с. ISBN: 978-5-85502-280-3.

4. Meng M.V., Grossfeld G.D., Sadetsky N., Mehta S.S., Lubeck D.P., Carroll P.R. Contemporary patterns of androgen deprivation therapy use for newly diagnosed prostate cancer. Urology. 2002; 60(3): 7–11. doi: 10.1016/s0090-4295(02)01560-1.

5. Русаков И.Г., Грицкевич А.А., Байтман Т.П., Мишугин С.В. Кастрационный уровень тестостерона и гормональная резистентность рака предстательной железы при андрогенной депривации. Медицинский совет. 2020; 20: 100–108. doi: 10.21518/2079-701X-2020-20-100-108. EDN: WVAHFQ.

6. Khoshkar Y., Westerberg M., Adolfsson J., Bill-Axelson A., Olsson H., Eklund M., Akre O., Garmo H., Aly M. Mortality in men with castrationresistant prostate cancer-A long-term follow-up of a population-based real-world cohort. BJUI Compass. 2021; 3(2): 173–83. doi: 10.1002/bco2.116.

7. Cornford P., van den Bergh R.C.N., Briers E., van den Broeck T., Brunckhorst O., Darraugh J., Eberli D., De Meerleer G., De Santis M., Farolfi A., Gandaglia G., Gillessen S., Grivas N., Henry A.M., Lardas M., van Leenders G.J.L.H., Liew M., Linares Espinos E., Oldenburg J., van Oort I.M., Oprea-Lager D.E., Ploussard G., Roberts M.J., Rouvière O., Schoots I.G., Schouten N., Smith E.J., Stranne J., Wiegel T., Willemse P.M., Tilki D. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG Guidelines on Prostate Cancer-2024 Update. Part I: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur Urol. 2024; 86(2): 148–63. doi: 10.1016/j.eururo.2024.03.027.

8. Chang H.L., Yang L.F., Zhu Y., Yao X.D., Zhang S.L., Dai B., Zhu Y.P., Shen Y.J., Shi G.H., Ye D.W. Serum miRNA-21: elevated levels in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer and potential predictive factor for the efficacy of docetaxel-based chemotherapy. Prostate. 2011; 71(3): 326–31. doi: 10.1002/pros.21246.

9. Konoshenko M.Y., Bryzgunova O.E., Laktionov P.P. miRNAs and androgen deprivation therapy for prostate cancer. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2021 Dec; 1876(2): 188625. doi: 10.1016/j.bbcan.2021.188625

10. Konoshenko M.Y., Lekchnov E.A., Bryzgunova O.E., Zaporozhchenko I.A., Yarmoschuk S.V., Pashkovskaya O.A., Pak S.V., Laktionov P.P. The Panel of 12 Cell-Free MicroRNAs as Potential Biomarkers in Prostate Neoplasms. Diagnostics (Basel). 2020; 10(1): 38. doi: 10.3390/diagnostics10010038.

11. Sun X.B., Chen Y.W., Yao Q.S., Chen X.H., He M., Chen C.B., Yang Y., Gong X.X., Huang L. MicroRNA-144 Suppresses Prostate Cancer Growth and Metastasis by Targeting EZH2. Technol Cancer Res Treat. 2021; 20: 1533033821989817. doi: 10.1177/1533033821989817.

12. Fredsøe J., Rasmussen A.K.I., Thomsen A.R., Mouritzen P., Høyer S., Borre M., Ørntoft T.F., Sørensen K.D. Diagnostic and Prognostic MicroRNA Biomarkers for Prostate Cancer in Cell-free Urine. Eur Urol Focus. 2018; 4(6): 825–33. doi: 10.1016/j.euf.2017.02.018.

13. Aghdam A.M., Amiri A., Salarinia R., Masoudifar A., Ghasemi F., Mirzaei H. MicroRNAs as Diagnostic, Prognostic, and Therapeutic Biomarkers in Prostate Cancer. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2019; 29(2): 127–39. doi: 10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.2019025273.

14. Boeri M., Verri C., Conte D., Roz L., Modena P., Facchinetti F., Calabrò E., Croce C.M., Pastorino U., Sozzi G. MicroRNA signatures in tissues and plasma predict development and prognosis of computed tomography detected lung cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 3713–18. doi: 10.1073/pnas.1100048108.

15. Gan J., Liu S., Zhang Y., He L., Bai L., Liao R., Zhao J., Guo M., Jiang W., Li J., Li Q., Mu G., Wu Y., Wang X., Zhang X., Zhou D., Lv H., Wang Z., Zhang Y., Qian C., Feng M., Chen H., Meng Q., Huang X. MicroRNA-375 is a therapeutic target for castration-resistant prostate cancer through the PTPN4/STAT3 axis. Exp Mol Med. 2022; 54(8): 1290–305. doi: 10.1038/s12276-022-00837-6.

16. Lekchnov E.A., Amelina E.V., Bryzgunova O.E., Zaporozhchenko I.A., Konoshenko M.Y., Yarmoschuk S.V., Murashov I.S., Pashkovskaya O.A., Gorizkii A.M., Zheravin A.A., Laktionov P.P. Searching for the Novel Specific Predictors of Prostate Cancer in Urine: The Analysis of 84 miRNA Expression. Int J Mol Sci. 2018; 19(12): 4088. doi: 10.3390/ijms19124088.

17. Rishik S., Hirsch P., Grandke F., Fehlmann T., Keller A. miRNATissueAtlas 2025: an update to the uniformly processed and annotated human and mouse non-coding RNA tissue atlas. Nucleic Acids Res. 2025; 53(D1): 129–37. doi: 10.1093/nar/gkae1036.

18. Hasanoğlu S., Göncü B., Yücesan E., Atasoy S., Kayalı Y., Özten Kandaş N. Investigating differential miRNA expression profiling using serum and urine specimens for detecting potential biomarkers for early prostate cancer diagnosis. Turk J Med Sci. 2021; 51(4): 1764–74. doi: 10.3906/sag-2010-183.

19. Stuopelyte K., Daniunaite K., Bakavicius A., Lazutka J.R., Jankevicius F., Jarmalaite S. The utility of urine-circulating miRNAs for detection of prostate cancer. Br J Cancer. 2016; 115(6): 707–15. doi: 10.1038/bjc.2016.233.

20. Ghorbanmehr N., Gharbi S., Korsching E., Tavallaei M., Einollahi B., Mowla S.J. miR-21-5p, miR-141-3p, and miR-205-5p levels in urine-promising biomarkers for the identification of prostate and bladder cancer. Prostate. 2019; 79(1): 88–95. doi: 10.1002/pros.23714.

21. Chauhan N., Manojkumar A., Jaggi M., Chauhan S.C., Yallapu M.M. microRNA-205 in prostate cancer: Overview to clinical translation. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2022; 1877(6): 188809. doi: 10.1016/j.bbcan.2022.188809.

22. Wang W., Kong P., Feng K., Liu C., Gong X., Sun T., Duan X., Sang Y., Jiang Y., Li X., Zhang L., Tao Z., Liu W. Exosomal miR-222-3p contributes to castration-resistant prostate cancer by activating mTOR signaling. Cancer Sci. 2023; 114(11): 4252–69. doi: 10.1111/cas.15948.

23. Song Q., An Q., Niu B., Lu X., Zhang N., Cao X. Role of miR- 221/222 in Tumor Development and the Underlying Mechanism. J Oncol. 2019; 2019: 7252013. doi: 10.1155/2019/7252013.

24. Yu J., Lu Y., Cui D., Li E., Zhu Y., Zhao Y., Zhao F., Xia S. miR-200b suppresses cell proliferation, migration and enhances chemosensitivity in prostate cancer by regulating Bmi-1. Oncol Rep. 2014; 31(2): 910–18. doi: 10.3892/or.2013.2897.

25. Peng B., Theng P.Y., Le M.T.N. Essential functions of miR-125b in cancer. Cell Prolif. 2021; 54(2): e12913. doi: 10.1111/cpr.12913.

26. Budd W.T., Seashols-Williams S.J., Clark G.C., Weaver D., Calvert V., Petricoin E., Dragoescu E.A., O’Hanlon K., Zehner Z.E. Dual Action of miR-125b As a Tumor Suppressor and OncomiR-22 Promotes Prostate Cancer Tumorigenesis. PLoS One. 2015; 10(11): e0142373. doi: 10.1371/journal.pone.0142373.

27. Носов А.К., Воробьев Н.А. Гормонорезистентный рак предстательной железы. Практическая онкология. 2008; 9(2): 104–16. EDN: QCQJMT.