МИКРОМАТРИЧНЫЙ АНАЛИЗ АНОМАЛИЙ ЧИСЛА КОПИЙ ДНК ОПУХОЛИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: СВЯЗЬ С ЭФФЕКТОМ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

Представлены новые данные об аномалиях числа копий ДНК (Copy Number Aberration – CNA) в опухолях молочной железы и их связи с эффективностью неоадъювантной химиотерапии.

Методы. В исследование включены 68 больных раком молочной железы (РМЖ), получавшие 2–4 курса неоадьювантной химиотерапии (НАХТ). Исследование несбалансированных хромосомных перестроек – числовых и структурных CNA – проводили в биопсийных образцах опухолевой ткани, полученных до лечения, с использованием микроматрицы высокой плотности CytoScanTM HD Array (Affymetrix, USA). Непосредственную эффективность НАХТ оценивали по критериям ВОЗ.

Результаты. Амплификация 1q43 связана с хорошим ответом на НАХТ. У 83 % (33/39) больных с амплификацией 1q43 наблюдается частичная регрессия опухоли, тогда как у 78 % (18/23) больных с нормальным состоянием 1q43 хромосомного региона ответ на терапию отсутствует (р=0,00085 по критерию Фишера с поправкой Бонферрони). У 83 % (25/30) больных с делецией 11q22.1- 23.3 отмечается ответ на НАХТ, а 68 % (23/34) больных с нормальным состоянием региона не отвечали на лечение (р=0,000047). Сочетание «амплификационных» и «делеционных» маркеров увеличивает чувствительность и специфичность прогнозирования ожидаемой эффективности НАХТ. Если наблюдаются амплификация в 1q43 и/или делеция 18р11.21 локусах, то у 92 % больных (35/38) отмечается частичная регрессия, при нормальном состоянии этих локусов у 81 % больных (21/26) отсутствует ответ на НАХТ (р=0,000002).

Заключение. Наличие несбалансированных хромосомных перестроек в регионах 1q, 11q и 18p ДНК опухоли молочной железы до лечения коррелирует с выраженным эффектом химиотерапии и может быть использовано в качестве маркера для прогнозирования ожидаемой эффективности НАХТ с высоким уровнем доверительной вероятности.

1. Геращенко Т.С., Денисов Е.В., Литвяков Н.В., Завьялова М.В., Вторушин С.В., Цыганов М.М., Перельмутер В.М., Чердынцева Н.В. Внутриопухолевая гетерогенность: природа и биологическое значение // Биохимия. 2013. Т. 78, № 11. С. 1531–1549.

2. Гервас П.А., Литвяков Н.В., Стахеева М.Н., Миллер С.В., Добродеев А.Ю., Гарбуков Е.Ю., Бабышкина Н.Н., Кухарев Я.В., Васильева М.В., Слонимская Е.М., Белявская В.А., Тузиков С.А., Чердынцева Н.В. Влияние полиморфизма генов апоптоза и репарации на эффективность неоадъювантной химиотерапии злокачественных новообразований // Сибирский онкологический журнал. 2009. № 4 (34). С. 41–47.

3. Чердынцева Н.В., Литвяков Н.В., Денисов Е.В. Основные достижения в фундаментальной онкологии в 2012 году // Практическая онкология. 2013. Т. 14, № 1. С. 1–12.

4. Bergamaschi A., Kim Y.H., Wang P., Sørlie T., Hernandez-Boussard T., Lonning P.E., Tibshirani R., Børresen-Dale A.L., Pollack J.R. Distinct patterns of DNA copy number alteration are associated with different clinicopathological features and gene-expression subtypes of breast cancer.// Genes Chromosomes and Cancer. 2006. Vol. 45 (11). P.1033–1040.

5. Bhatia S., Frangioni J.V., Hoffman R.M. The challenges posed by cancer heterogeneity // Nat. Biotechnol. 2012. Vol. 30. P. 604–610. doi: 10.1038/nbt.2294.

6. Byrski T., Gronwald J., Huzarski T., Grzybowska E., Budryk M., Stawicka M., Mierzwa T., Szwiec M., Wiśniowski R., Siolek M. Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28 (3). P. 375–379. doi: 10.1200/JCO.2008.20.7019

7. Cai H., Kumar N., Baudis M. Arraymap: A reference resource for genomic copy number imbalances in human malignancies // PLoS ONE. 2012. Vol. 7 (5). E. 36944. doi: 10.1371/journal.pone.0036944.

8. Chin S.F., Teschendorff A.E., Marioni J.C., Wang Y., Barbosa-Morais N.L., Thorne N.P., Costa J.L., Pinder S.E., van De Wiel M.A., Green A.R. Highresolution aCGH and expression profiling identifies a novel genomic subtype of ER negative breast cancer // Genome Biol. 2007. Vol. 8 (10). R. 215.

9. Climent J., Dimitrow P., Fridlyand J., Palacios J., Siebert R., Albertson D.G., Gray J.W., Pinkel D., Lluch A., Martinez-Climent J.A. Deletion of chromosome 11q predicts response to anthracycline-based chemotherapy in early breast cancer // Cancer Res. 2007. Vol. 67 (2). P. 818–826.

10. Goldhirsch A., Winer E., Coates A., Gelber R., Piccart-Gebhart M., Thürlimann B., Senn H.-J., Albain K.S., André F., Bergh J. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013 // Ann. Oncol. 2013. Vol. 24 (9). P. 2206–2223. doi: 10.1093/ annonc/mdt303.

11. Han S., Park K., Shin E., Kim H.-J., Kim J.Y., Kim J.Y., Gwak G. Genomic change of chromosome 8 predicts the response to taxane-based neoadjuvant chemotherapy in node-positive breast cancer // Oncol. Reports. 2010. Vol. 24 (1). P. 121–128.

12. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. 2011. Vol. 144 (5). P. 646–674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.

13. Horlings H.M., Lai C., Nuyten D.S., Halfwerk H., Kristel P., van Beers E., Joosse S.A., Klijn C., Nederlof P.M., Reinders M.J. Integration of DNA copy number alterations and prognostic gene expression signatures in breast cancer patients // Clin. Cancer Res. 2010. Vol. 16 (2). P. 651–663. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0709

14. Huang N., Shah P.K., Li C. Lessons from a decade of integrating cancer copy number alterations with gene expression profiles // Brief. Bioinform. 2012. Vol. 13 (3). P. 305–316. doi: 10.1093/bib/bbr056.

15. Jönsson G., Staaf J., Vallon-Christersson J., Ringnér M., Holm K., Hegardt C., Gunnarsson H., Fagerholm R., Strand C., Agnarsson B.A. Research article Genomic subtypes of breast cancer identified by array-comparative genomic hybridization display distinct molecular and clinical characteristics // Breast Cancer Res. 2010. Vol. 12 (3). R. 42. doi: 10.1186/bcr2596.

16. Kaufmann M., von Minckwitz G., Mamounas E.P., Cameron D., Carey L.A., Cristofanilli M., Denkert C., Eiermann W., Gnant M., Harris J.R. Recommendations from an international consensus conference on the current status and future of neoadjuvant systemic therapy in primary breast cancer // Ann. Surg. Oncol. 2012. Vol. 19. P. 1508–1516. doi: 10.1245/ s10434-011-2108-2. E

17. McClelland S.E., Burrell R.A., Swanton C. Chromosomal instability: a composite phenotype that influences sensitivity to chemotherapy // Cell Cycle. 2009. Vol. 8 (20). P. 3262–3266.

18. Schwartz G.F., Hortobagyi G.N. Proceedings of the Consensus Conference on Neoadjuvant Chemotherapy in Carcinoma of the Breast, April 26–28, 2003, Philadelphia, Pennsylvania // Breast J. 2004. Vol. 10 (4). P. 273–294.

19. Weigman V.J., Chao H.-H., Shabalin A.A., He X., Parker J.S., Nordgard S.H., Grushko T., Huo D., Nwachukwu C., Nobel A. Basal-like Breast cancer DNA copy number losses identify genes involved in genomic instability, response to therapy, and patient survival // Breast Cancer Res. Treat. 2012. Vol. 133 (3). P. 865–880. doi: 10.1007/s10549-011-1846-y.

20. Wikman H., Sielaff-Frimpong B., Kropidlowski J., Witzel I., MildeLangosch K., Sauter G., Westphal M., Lamszus K., Pantel K. Clinical Relevance of Loss of 11p15 in Primary and Metastatic Breast Cancer: Association with Loss of PRKCDBP Expression in Brain Metastases // PLoS ONE. 2012. Vol. 7 (10). E. 47537. doi: 10.1371/journal.pone.0047537.

21. Xu Y., DuanMu H., Chang Z., Zhang S., Li Z., Li Z., Liu Y., Li K., Qiu F., Li X. The application of gene co-expression network reconstruction based on CNVs and gene expression microarray data in breast cancer // Mol. Biol. Reports. 2012. Vol. 39 (2). P. 1627–1637. doi: 10.1007/s11033- 011-0902-3.

22. Zhang Y., Martens J.W., Jack X.Y., Jiang J., Sieuwerts A.M., Smid M., Klijn J.G., Wang Y., Foekens J.A. Copy number alterations that predict metastatic capability of human breast cancer // Cancer Res. 2009. Vol. 69 (9). P. 3795–3801. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4596.