Анализ клинических проявлений нейрофиброматоза 1-го типа у больных из Республики Башкортостан с «in-frame» делециями в гене NF1

Введение. Нейрофиброматоз 1-го типа (НФ1) – наследственный опухолевый синдром, который проявляется множественными неоплазмами (нейрофибромами) и пятнами цвета «кофе с молоком». Характерными для пациентов с НФ1 являются поражение опорно-двигательной системы, интеллектуальная недостаточность и злокачественные новообразования. НФ1 обусловлен герминальными мутациями в гене NF1, выявление которых может стать основой для патогенетического лечения опухолевого синдрома. Согласно ряду исследований, для больных НФ1 с «in-frame» делециями, приводящими к выпадению аминокислот, характерны более легкие формы болезни без нейрофибром.

Цель исследования – идентификация делецией в гене NF1 без сдвига рамки считывания у пациентов с НФ1 из Республики Башкортостан; характеристика особенностей клинической симптоматики НФ1 у данной группы пациентов.

Материал и методы. Проведен анализ амбулаторных карт больных НФ1 из Республики Башкортостан, объективное клиническое обследование самих пациентов, секвенирование образцов их ДНК с идентификацией делеций в гене NF1 без сдвига рамки считывания. Было исследовано 26 пациентов в возрасте от 3 до 69 лет (12 женщин и 14 мужчин).

Результаты. Ретроспективный анализ амбулаторных карт и исследование самих больных показали, что частота встречаемости НФ1 в республике 1:7403,6 человек. Идентифицированы 2 делеции без сдвига рамки считывания в гене NF1 у 6 пациентов с НФ1 из 3 неродственных семей: NF1:NM_000267.3:exon21:c.2674_2679del:p.S892_K893del (у 2 больных одновременно с миссенс-мутацией в том же экзоне: NF1:NM_000267.3:exon21:c.A2687G:p. D896G); NF1:NM_000267.3:exon27:с.3526_3528delAGA:p.Arg1176del. Описаны клинические проявления НФ1 у пациентов с выявленными мутациями и их сравнительная характеристика со всеми больным НФ1 в республике. В общей группе больных НФ1 из РБ более редко обнаруживаются нейрофибромы и злокачественные опухоли, глиомы зрительных нервов, когнитивные нарушения.

Заключение. У пациентов с НФ1 из Республики Башкортостан с выявленными нами делециями в гене NF1 без сдвига рамки считывания не обнаружены кисты и опухоли головного мозга, плексиформные нейрофибромы и глиомы. Нами впервые проведен анализ ранее не описанных в научной литературе делеций в гене NF1 у больных НФ1 без сдвига рамки считывания и выявлены гено-фенотипические корреляции, что согласуется с результатами других научных исследований.

1. Lee T.J., Chopra M., Kim R.H., Parkin P.C., Barnett-Tapia C. Incidence and prevalence of neurofibromatosis type 1 and 2: a systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2023; 18(1): 292. doi: 10.1186/s13023-023-02911-2.

2. Thomas S.L., Deadwyler G.D., Tang J., Stubbs Jr E.B., Muir D., Hiatt K.K., Clapp D.W., Vries G.H. Reconstitution of the NF1 GAP-related domain in NF1-deficient human Schwann cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006; 348 (3): 971–80. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.07.159.

3. Bergoug M., Doudeau M., Godin F., Mosrin C., Vallée B., Bénédetti H. Neurofibromin Structure, Functions and Regulation. Cells. 2020; 9(11): 2365. doi: 10.3390/cells9112365.

4. Mo J., Moye S.L, McKay R.M., Le L.Q. Neurofibromin and suppression of tumorigenesis: beyond the GAP. Oncogene. 2022; 41(9): 1235–51. doi: 10.1038/s41388-021-02156-y.

5. De Schepper S., Maertens O., Callens T., Naeyaert J.M., Lambert J., Messiaen L. Somatic mutation analysis in NF1 café au lait spots reveals two NF1 hits in the melanocytes. J Invest Dermatol. 2008; 128(4): 1050–53. doi: 10.1038/sj.jid.5701095.

6. Gutmann D.H., Ferner R.E., Listernick R.H., Korf B.R., Wolters P.L., Johnson K.J. Neurofibromatosis type 1. Nat Rev Dis Primers. 2017; 3: 17004. doi:10.1038/nrdp.2017.4.

7. Ly K.L., Blakeley J.O. The diagnosis and management of neurofibromatosis type 1. Med Clin North Am. 2019; 103(6): 1035–54. doi: 10.1016/j.mcna.2019.07.004.

8. Miraglia E., Moliterni E., Iacovino C., Roberti V., Laghi A., Moramarco A., Giustini S. Cutaneous manifestations in neurofibromatosis type 1. Clin Ter. 2020; 171(5): 371–77. doi: 10.7417/CT.2020.2242.

9. Glombova M., Petrak B., Lisy J., Zamecnik J., Sumerauer D., Liby P. Brain gliomas, hydrocephalus and idiopathic aqueduct stenosis in children with neurofibromatosis type 1. Brain Dev. 2019; 41(8): 678–90. doi: 10.1016/j.braindev.2019.04.003.

10. Wu F., Ji X., Shen M., Cheng P., Gao Y., Liu W., Chen J., Feng S., Wu H., Di F., Li Y., Wang J., Zhang X., Chen Q. Prevalence, clinical characteristics and outcomes of seizures in neurofibromatosis type 1: A systematic review and single arm meta-analysis. Epilepsy Res. 2024; 208: 107476. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2024.107476.

11. Lim Z., Gu T.Y., Tai B.C., Puhaindran M.E. Survival outcomes of malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) with and without neurofibromatosis type I (NF1): a meta-analysis. World J Surg Oncol. 2024; 22(1): 14. doi: 10.1186/s12957-023-03296-z.

12. Crow A.J.D., Janssen J.M., Marshall C., Moffit A., Brennan L., Kohler C.G., Roalf D.R., Moberg P.J. A systematic review and meta-analysis of intellectual, neuropsychological, and psychoeducational functioning in neurofibromatosis type 1. Am J Med Genet. A. 2022; 188(8): 2277–92. doi: 10.1002/ajmg.a.62773.

13. Wang D., Zhang B.H., Wen X., Chen K.H., Xiao H.T., Xu X.W., Li Q.F. Clinical features and surgical treatments of scoliosis in neurofibromatosis type 1: a systemic review and meta-analysis. Eur Spine J. 2024; 33(7): 2646–65. doi: 10.1007/s00586-024-08194-w.

14. Virdis R., Street M.E., Bandello M.A., Tripodi C., Donadio A., Villani A.R., Cagozzi L., Garavelli L., Bernasconi S. Growth and pubertal disorders in neurofibromatosis type 1. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003; 16(s2): 289–92.

15. Stevenson D.A., Little D., Armstrong L., Crawford A.H., Eastwood D., Friedman J.M., Greggi T., Gutierrez G., Hunter-Schaedle K., Kendler D.L., Kolanczyk M., Monsell F., Oetgen M., Richards B.S., Schindeler A., Schorry E.K., Wilkes D., Viskochil D.H., Yang F.C., Elefteriou F. Approaches to treating NF1 tibial pseudarthrosis: consensus from the Children’s Tumor Foundation NF1 Bone Abnormalities Consortium. J Pediatr Orthop. 2013; 33(3): 269–75. doi: 10.1097/BPO.0b013e31828121b8.

16. Chauvel-Picard J., Lion-Francois L., Beuriat P.A., Paulus C., Szathmari A., Mottolese C., Gleizal A., Di Rocco F. Craniofacial bone alterations in patients with neurofibromatosis type 1. Childs Nerv Syst. 2020; 36(10): 2391–99.

17. Luna E., Janini M., Lima F., Pontes R.R.A., Guedes F.R., Geller M., Silva L.E., Motta A.T., Cunha K.S. Craniomaxillofacial morphology alterations in children, adolescents and adults with neurofibromatosis 1: A cone beam computed tomography analysis of a Brazilaian sample. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2018; 23(2): 168–79. doi: 10.4317/medoral.22155.

18. Francis L., Subramanyam R., Mahmoud M. Severe spinal and chest deformity secondary to neurofibromatosis. Can J Anaesth. 2016; 63(4): 488–89. doi: 10.1007/s12630-015-0543-4.

19. Upadhyaya M., Huson S.M., Davies M., Thomas N., Chuzhanova N., Giovannini S., Evans D.G., Howard E., Kerr B., Griffiths S., Consoli C., Side L., Adams D., Pierpont M., Hachen R., Barnicoat A., Li H., Wallace P., van Biervliet J.P., Stevenson D., Viskochil D., Baralle D., Haan E., Riccardi V., Turnpenny P., Lazaro C., Messiaen L. An absence of cutaneous neurofibromas associated with a 3-bp inframe deletion in exon 17 of the NF1 gene (c.2970-2972 delAAT): evidence of a clinically significant NF1 genotype-phenotype correlation. Am J Hum Genet. 2007; 80(1): 140–51. doi: 10.1086/510781.

20. Quintáns B., Pardo J., Campos B., Barros F., Volpini V., Carracedo A., Sobrido M.J. Neurofibromatosis without Neurofibromas: Confirmation of a Genotype-Phenotype Correlation and Implications for Genetic Testing. Case Rep Neurol. 2011; 3(1): 86–90. doi: 10.1159/000327557.

21. Ланг Т., Альтман Д. Основы описания статистического анализа в статьях, публикуемых в биомедицинских журналах. Руководство «Статистический анализ и методы в публикуемой литературе (САМПЛ)». Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2014; 1: 11–16. EDN: TIXQTT.

22. Koczkowska M., Chen Y., Callens T., et al. Genotype-Phenotype Correlation in NF1: Evidence for a More Severe Phenotype Associated with Missense Mutations Affecting NF1 Codons 844-848. Am J Hum Genet. 2018; 102(1): 69–87. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.12.001.

23. Gunes N., Yeşil G., Geyik F., Kasap B., Celkan T., Kebudi R., Tüysüz B. Neurofibromatosis type 1: Expanded variant spectrum with multiplex ligation-dependent probe amplification and genotype-phenotype correlation in 138 Turkish patients. Ann Hum Genet. 2021; 85(5): 155–65. doi: 10.1111/ahg.12422.

24. Мустафин Р.Н. Возможности диагностики и лечения нейрофиброматоза 1-го типа в России. Сибирский онкологический журнал. 2023; 22(3): 119–24. doi: 10.21294/1814-4861-2023-22-3-119-124. EDN: WTIXDC.