Экспрессия генов эксцизионной репарации в опухоли молочной железы при проведении неоадъювантной химиотерапии

Основные противоопухолевые препараты (в частности, антрациклины и таксаны), применяемые при неоадъювантной терапии рака молочной железы (РМЖ), способны приводить к возникновению повреждений ДНК опухолевых клеток. В свою очередь, активация систем эксцизионной репарации в этих клетках может снижать эффективность лечения, способствуя восстановлению повреждений и развитию резистентности. В этой связи изучение уровня экспрессии генов эксцизионной репарации является перспективным направлением для выявления потенциальных предиктивных маркеров эффективности лечения и потенциальных прогностических маркеров гематогенного метастазирования.

Цель исследования – оценка уровня экспрессии генов эксцизионной репарации (ГЭР) в опухоли молочной железы люминального В HER2-негативного подтипа в процессе лечения при применении стандартных схем неоадъювантной химиотерапии.

Материал и методы. Использованы парные образцы биопсийного материала до лечения и опухолевой ткани после неоадъювантной химиотерапии (НХТ) для каждой пациентки. Экспрессионный ландшафт опухоли оценивался при помощи полнотранcкриптомного микроматричного анализа с использованием микрочипов Clariom™ S Assay, human (Affymetrix, USA).

Результаты. При оценке изменения уровня экспрессии ГЭР в опухоли молочной железы до лечения антрациклин-содержащими схемами в зависимости от ответа на НХТ наблюдалось значимое изменение уровня экспрессии 3 генов (DDB1, FAN1, GTF2H3); до лечения таксан-содержащими схемами – 5 генов (CDK2AP2, MMS19, DDB1, CCNL2; TDG). При оценке изменения уровня экспрессии генов эксцизионной репарации в опухоли молочной железы после лечения антрациклин-содержащими схемами НХТ в зависимости от статуса гематогенного метастазирования наблюдалось значимое изменение уровня экспрессии 5 генов (RFC1, RAD23B, CCNH, POLB, RPA4); после лечения таксан-содержащими схемами – 7 генов (PARP1, NTHL1, ERCC8, XAB2, DUT, CCNL2, MNAT1). Анализ БМВ пациенток позволил выявить значимые изменения уровня экспрессии генов NTHL1, XAB2 и DUT в опухоли при применении таксан-содержащих схем НХТ.

Заключение. Идентифицированы потенциальные экспрессионные маркеры прогнозирования гематогенного метастазирования опухоли молочной железы HER2-негативного подтипа при назначении таксан-содержащих схем НХТ.

1. Тюляндин С.А., Артамонова Е.В., Жигулев А.Н., Жукова Л.Г., Королева И.А., Пароконная А.А., Семиглазова Т.Ю., Стенина М.Б., Фролова М.А. Рак молочной железы. Злокачественные опухоли. 2024; 14(3S2-1(2): 32–81. doi 10.18027/2224-5057-2024-14-3s2-1.2-01. EDN: KELJSW.

2. Jia X., Wang K., Zhuo Q., Zhao Z., Li M. PARP Inhibitor for Neoadjuvant Therapy in HER2-Negative Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Efficacy and Safety. Clin Breast Cancer. 2024; 24(5): 392–98. doi: 10.1016/j.clbc.2024.02.020.

3. Spring L.M., Fell G., Arfe A., Sharma C., Greenup R., Reynolds K.L., Smith B.L., Alexander B., Moy B., Isakoff S.J., Parmigiani G., Trippa L., Bardia A. Pathologic Complete Response after Neoadjuvant Chemotherapy and Impact on Breast Cancer Recurrence and Survival: A Comprehensive Meta-analysis. Clin Cancer Res. 2020; 26(12): 2838–48. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3492.

4. Wang R., Sun Y., Li C., Xue Y., Ba X. Targeting the DNA Damage Response for Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2023; 24(21): 15907. doi: 10.3390/ijms242115907.

5. Moon J., Kitty I., Renata K., Qin S., Zhao F., Kim W. DNA Damage and Its Role in Cancer Therapeutics. Int J Mol Sci. 2023; 24(5): 4741. doi: 10.3390/ijms24054741.

6. Rajkumar-Calkins A.S., Szalat R., Dreze M., Khan I., Frazier Z., Reznichenkov E., Schnorenberg M.R., Tsai Y.F., Nguyen H., Kochupurakkal B., D’Andrea A.D., Shapiro G.I., Lazaro J.B., Mouw K.W. Functional profiling of nucleotide Excision repair in breast cancer. DNA Repair (Amst). 2019; 82: 102697. doi: 10.1016/j.dnarep.2019.102697.

7. Huppert L.A., Gumusay O., Idossa D., Rugo H.S. Systemic therapy for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative early stage and metastatic breast cancer. CA Cancer J Clin. 2023; 73(5): 480–515. doi: 10.3322/caac.21777.

8. Wu Y., Huang S., Wei Y., Huang M., Li C., Liang W., Qin T. Efficacy and safety of different regimens of neoadjuvant therapy in patients with hormone receptor-positive, her2-negative breast cancer: a network meta-analysis. Front Immunol. 2024; 15: 1420214. doi: 10.3389/fimmu.2024.1420214.

9. Tarapara B., Shah F. Role of MRE11 in DNA damage repair pathway dynamics and its diagnostic and prognostic significance in hereditary breast and ovarian cancer. BMC Cancer. 2025; 25(1): 650. doi: 10.1186/s12885-025-14082-3.

10. Hermawan A., Putri H. Characterizing excision repair crosscomplementing family genes as drug resistance biomarkers in breast cancer. Beni-Suef Univ J Basic Appl Sci. 2023; 12: 79. doi.org/10.1186/s43088-023-00415-3.

11. Allison K.H., Hammond M.E.H., Dowsett M., McKernin S.E., Carey L.A., Fitzgibbons P.L., Hayes D.F., Lakhani S.R., Chavez-MacGregor M., Perlmutter J., Perou C.M., Regan M.M., Rimm D.L., Symmans W.F., Torlakovic E.E., Varella L., Viale G., Weisberg T.F., McShane L.M., Wolff A.C. Estrogen and Progesterone Receptor Testing in Breast Cancer: ASCO/CAP Guideline Update. J Clin Oncol. 2020; 38(12): 1346–66. doi: 10.1200/JCO.19.02309.

12. Wolff A.C., Hammond M.E.H., Allison K.H., Harvey B.E., Mangu P.B., Bartlett J.M.S., Bilous M., Ellis I.O., Fitzgibbons P., Hanna W., Jenkins R.B., Press M.F., Spears P.A., Vance G.H., Viale G., McShane L.M., Dowsett M. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol. 2018; 36(20): 2105–22. doi: 10.1200/JCO.2018.77.8738.

13. Anurag M., Punturi N., Hoog J., Bainbridge M.N., Ellis M.J., Haricharan S. Comprehensive Profiling of DNA Repair Defects in Breast Cancer Identifies a Novel Class of Endocrine Therapy Resistance Drivers. Clin Cancer Res. 2018; 24(19): 4887–99. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3702.

14. Sarker A.H., Cooper P.K., Hazra T.K. DNA glycosylase NEIL2 functions in multiple cellular processes. Prog Biophys Mol Biol. 2021; 164: 72–80. doi: 10.1016/j.pbiomolbio.2021.03.003.

15. Hua A.B., Sweasy J.B. Functional roles and cancer variants of the bifunctional glycosylase NEIL2. Environmental and Molecular Mutagenesis. 2024; 40–56. doi: 10.1002/em.22555.

16. Tang L., Zhu C., Jin J., Wang X., Yu L., Guan X. Expression of CDK7 correlates with molecular subtypes and predicts clinical outcomes in breast cancer. Transl Cancer Res. 2021; 10(2): 669–80. doi: 10.21037/tcr-20-2911.

17. Li Z.M., Liu G., Gao Y., Zhao M.G. Targeting CDK7 in oncology: The avenue forward. Pharmacol Ther. 2022; 240: 108229. doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108229.

18. Gong Y., Li H. CDK7 in breast cancer: mechanisms of action and therapeutic potential. Cell Commun Signal. 2024; 22(1): 226. doi: 10.1186/s12964-024-01577-y.

19. Hur J.Y., Kim H.R., Lee J.Y., Park S., Hwang J.A., Kim W.S., Yoon S., Choi C.M., Rho J.K., Lee J.C. CDK7 inhibition as a promising therapeutic strategy for lung squamous cell carcinomas with a SOX2 amplification. Cell Oncol (Dordr). 2019; 42(4): 449–58. doi: 10.1007/s13402-019-00434-2.

20. Wang C., Jin H., Gao D., Wang L., Evers B., Xue Z., Jin G., Lieftink C., Beijersbergen R.L., Qin W., Bernards R. A CRISPR screen identifies CDK7 as a therapeutic target in hepatocellular carcinoma. Cell Res. 2018; 28(6): 690–92. doi: 10.1038/s41422-018-0020-z.

21. Cao X., Dang L., Zheng X., Lu Y., Lu Y., Ji R., Zhang T., Ruan X., Zhi J., Hou X., Yi X., Li M.J., Gu T., Gao M., Zhang L., Chen Y. Targeting Super-Enhancer-Driven Oncogenic Transcription by CDK7 Inhibition in Anaplastic Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2019; 29(6): 809–23. doi: 10.1089/thy.2018.0550.

22. Kolloch L., Kreinest T., Meisterernst M., Oeckinghaus A. Control of Expression of Key Cell Cycle Enzymes Drives Cell Line-Specific Functions of CDK7 in Human PDAC Cells. Int J Mol Sci. 2022; 23(2): 812. doi: 10.3390/ijms23020812.

23. Huang C.S., Xu Q.C., Dai C., Wang L., Tien Y.C., Li F., Su Q., Huang X.T., Wu J., Zhao W., Yin X.Y. Nanomaterial-Facilitated CyclinDependent Kinase 7 Inhibition Suppresses Gallbladder Cancer Progression via Targeting Transcriptional Addiction. ACS Nano. 2021; 15(9): 14744–55. doi: 10.1021/acsnano.1c04570.

24. Zhou Y., Lu L., Jiang G., Chen Z., Li J., An P., Chen L., Du J., Wang H. Targeting CDK7 increases the stability of Snail to promote the dissemination of colorectal cancer. Cell Death Differ. 2019; 26(8): 1442–52. doi: 10.1038/s41418-018-0222-4.

25. Zhang T., Li J., Yang M., Ma X., Wang Z., Ma X., Sun M., Sun W., Xu J., Hua Y., Cai Z. CDK7/GRP78 signaling axis contributes to tumor growth and metastasis in osteosarcoma. Oncogene. 2022; 41(40): 4524–36. doi: 10.1038/s41388-022-02446-z.

26. Yousefi H., Bahramy A., Zafari N., Delavar M.R., Nguyen K., Haghi A., Kandelouei T., Vittori C., Jazireian P., Maleki S., Imani D., Moshksar A., Bitaraf A., Babashah S. Notch signaling pathway: a comprehensive prognostic and gene expression profile analysis in breast cancer. BMC Cancer. 2022; 22(1): 1282. doi: 10.1186/s12885-022-10383-z.

27. Huang C.S., Xu Q.C., Dai C., Wang L., Tien Y.C., Li F., Su Q., Huang X.T., Wu J., Zhao W., Yin X.Y. Nanomaterial-Facilitated CyclinDependent Kinase 7 Inhibition Suppresses Gallbladder Cancer Progression via Targeting Transcriptional Addiction. ACS Nano. 2021; 15(9): 14744–55. doi: 10.1021/acsnano.1c04570.