Спектр генетических вариантов, ассоциированных с наследственным раком молочной железы и яичника, у пациенток из Республики Дагестан

Введение. Существенная доля пациенток с раком молочной железы (РМЖ) и раком яичников (РЯ) являются носителями мутаций в генах наследственных опухолевых синдромов. Наиболее часто наследственные формы РМЖ и РЯ связаны с дефектами генов BRCA1 и BRCA2. При этом спектр мутаций различается у представителей различных народов, отражая особенности генетического груза. Население Дагестана обладает уникальными генетическими характеристиками вследствие исторических и демографических факторов. Республика является одним из наиболее многонациональных регионов РФ, где живут представители многочисленных этнолингвистических групп (аварская, лезгинская, даргинская, лакская и др.), что позволяет предположить существование повторяющихся патогенных генетических вариантов, т.е. наличие «эффекта основателя», у представителей дагестанских народов.

Цель исследовании – изучение молекулярной эпидемиологии семейного РМЖ/РЯ в Республике Дагестан.

Материал и методы. В исследование включено 610 пациенток – представительниц различных народностей Республики Дагестан. Кодирующие последовательности генов BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, TP53, CHEK2, NBN, BRIP1, BARD1, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L были проанализированы методом таргетного высокопроизводительного секвенирования.

Результаты. В исследованной группе наиболее частыми патогенными вариантами были BRCA1 c.66dup, c.115T>C [p.Cys39Arg], c.4709del, BRCA2 p.Gln3299Ter и c.5621_5624del. Среди других генов повторяющимся был только один патогенный аллель – CHEK2 c.817_818del [rs1474786480]. Идентифицировано несколько этноспецифических вариантов генов BRCA1 и BRCA2, доминирующих в тех или иных этнических группах Республики Дагестан: у пациенток лезгинского происхождения преобладал аллель BRCA1 с.66dup (7/12 (58 %) всех вариантов BRCA1/2 в данной этнической группе), у даргинок – BRCA1 c.4709del (4/12 (33 %)). У пациенток аварской группы выявлено несколько частых вариантов, все из которых относились к гену BRCA2: p.Gln3299Ter (8/21 (38 %) всех вариантов BRCA1/2 у аварцев), c.5621_5624del (5/21 (24 %)), p.Arg2659Lys (3/21 (14 %)). У лакцев также наблюдался founder-эффект в отношении гена BRCA2: все случаи мутаций BRCA1/2 представлены одним аллелем BRCA2 c.429del. Вариант BRCA1 p.Cys39Arg встречался у представительниц нескольких народностей: кумыков, аварцев, даргинцев. У пациенток табасаранского происхождения патогенные варианты не выявлены.

Заключение. Разнообразие выявленных мутаций отражает длительные миграционные процессы и этническую уникальность дагестанских популяций.

1. Daly M.B., Pal T., Maxwell K.N., Churpek J., Kohlmann W., Al Hilli Z., Arun B., Buys S.S., Cheng H., Domchek S.M., Friedman S., Giri V., Goggins M., Hagemann A., Hendrix A., Hutton M.L., Karlan B.Y., Kassem N., Khan S., Khoury K., Kurian A.W., Laronga C., Mak J.S., Mansour J., McDonnell K., Menendez C.S., Merajver S.D., Norquist B.S., Offit K., Rash D., Reiser G., Senter-Jamieson L., Shannon K.M., Visvanathan K., Welborn J., Wick M.J., Wood M., Yurgelun M.B., Dwyer M.A., Darlow S.D. NCCN Guidelines Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, Version 2.2024. J Natl Compr Canc Netw. 2023; 21(10): 1000–1010. doi: 10.6004/jnccn.2023.0051.

2. Arnon J., Zick A., Maoz M., Salaymeh N., Gugenheim A., Marouani M., Mor E., Hamburger T., Saadi N., Elia A., Ganz G., Fahham D., Meirovitz A., Kadouri L., Meiner V., Yablonski-Peretz T., Shkedi-Rafid S. Clinical and genetic characteristics of carriers of the TP53 c.541C>T, p.Arg181Cys pathogenic variant causing hereditary cancer in patients of Arab-Muslim descent. Fam Cancer. 2024; 23(4): 531–42. doi: 10.1007/s10689-024-00391-2.

3. El Biad O., Laraqui A., El Boukhrissi F., Mounjid C., Lamsisi M., Bajjou T., Elannaz H., Lahlou A.I., Kouach J., Benchekroune K., Oukabli M., Chahdi H., Ennaji M.M., Tanz R., Sbitti Y., Ichou M., Ennibi K., Badaoui B., Sekhsokh Y. Prevalence of specific and recurrent/founder pathogenic variants in BRCA genes in breast and ovarian cancer in North Africa. BMC Cancer. 2022; 22(1): 208. doi: 10.1186/s12885-022-09181-4.

4. Kechin A., Boyarskikh U., Barinov A., Tanas A., Kazakova S., Zhevlova A., Khrapov E., Subbotin S., Mishukova O., Kekeeva T., Demidova I., Filipenko M. A spectrum of BRCA1 and BRCA2 germline deleterious variants in ovarian cancer in Russia. Breast Cancer Res Treat. 2023; 197(2): 387–95. doi: 10.1007/s10549-022-06782-2.

5. Yanus G.A., Savonevich E.L., Sokolenko A.P., Romanko A.A., Ni V.I., Bakaeva E.K., Gorustovich O.A., Bizin I.V., Imyanitov E.N. Founder vs. non-founder BRCA1/2 pathogenic alleles: the analysis of Belarusian breast and ovarian cancer patients and review of other studies on ethnically homogenous populations. Fam Cancer. 2023; 22(1): 19–30. doi: 10.1007/s10689-022-00296-y.

6. Sokolenko A.P., Bakaeva E.K., Venina A.R., Kuligina E.S., Romanko A.A., Aleksakhina S.N., Belysheva Y.V., Belogubova E.V., Stepanov I.A., Zaitseva O.A., Yatsuk O.S., Togo A.V., Khamgokov Z.M., Kadyrova A.O., Pirmagomedov A.S., Bolieva M.B., Epkhiev A.A., Tsutsaev A.K., Chakhieva M.D., Khabrieva K.M., Khabriev I.M., Murachuev M.A., Buttaeva B.N., Baboshkina L.S., Bayramkulova F.I., Katchiev I.R., Alieva L.K., Raskin G.A., Orlov S.V., Khachmamuk Z.K., Levonyan K.R., Gichko D.M., Kirtbaya D.V., Degtyariov A.M., Sultanova L.V., Musayeva H.S., Belyaev A.M., Imyanitov E.N. Ethnicity-specific BRCA1, BRCA2, PALB2, and ATM pathogenic alleles in breast and ovarian cancer patients from the North Caucasus. Breast Cancer Res Treat. 2024; 203(2): 307–15. doi: 10.1007/s10549-023-07135-3.

7. Итоги Всероссийской переписи населения 2020 года. 5 Том. Национальный состав и владение языками. 5.1. Национальный состав населения Республики Дагестан. URL: https://05.rosstat.gov.ru/itogi.

8. Абдусаламов М.П.Б. История Дагестана. Курс лекций. Учебное пособие для студентов. Махачкала, 2016. 73 с. [Abdusalamov M.P.B. History of Dagestan. Makhachkala, 2016. 73 p. (in Russian)].

9. Агларов М.А. Этногенез в свете политантропологии и этнонимии в Дагестане. Mахачкала, 2013. 143 c.

10. Bardakov S.N., Deev R.V., Magomedova R.M., Umakhanova Z.R., Allamand V., Gartioux C., Zulfugarov K.Z., Akhmedova P.G., Tsargush V.A., Titova A.A., Mavlikeev M.O., Zorin V.L., Chernets E.N., Dalgatov G.D., Konovalov F.A., Isaev A.A. Intrafamilial Phenotypic Variability of Collagen VI-Related Myopathy Due to a New Mutation in the COL6A1 Gene. J Neuromuscul Dis. 2021; 8(2): 273–85. doi: 10.3233/JND-200476.

11. Semenova N.A., Kurkina M.V., Marakhonov A.V., Dadali E.L., Taran N.N., Strokova T.V. A novel mutation in the PEX26 gene in a family from Dagestan with members affected by Zellweger spectrum disorder. Mol Genet Metab Rep. 2021; 27: 100754. doi: 10.1016/j.ymgmr.2021.100754.

12. Руденская Г.Е., Бостанова Ф.М., Медведева А.С., Лотник Е.Е., Чаусова П.А., Щагина О.А. Редкий наследственный синдром Сиддики с новыми психоневрологическими проявлениями. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024; 124(12): 171–76. doi: 10.17116/jnevro2024124121171. EDN: DRLNIJ.

13. Bardakov S.N., Deev R.V., Isaev А.А., Khromov-Borisov N.N., Kopylov E.D., Savchuk М.R., Pushkin M.S., Presnyakov E.V., Magomedova R.M., Achmedova P.G., Umakhanova Z.R., Kaimonov V.S., Musatova E.V., Blagodatskikh K.А., Tveleneva A.А., Sofronova Y.V., Yakovlev I.A. Genetic screening of an endemic mutation in the DYSF gene in an isolated, mountainous population in the Republic of Dagestan. Mol Genet Genomic Med. 2023; 11(10): 2236. doi: 10.1002/mgg3.2236.

14. Voskoboeva E., Semyachkina A., Miklyaev O., Gamzatova A., Mikhaylova S., Vashakmadze N., Baydakova G., Omzar O., Pichkur N., Zakharova E., Kutsev S. Epidemiology and Genetics of Mucopolysaccharidosis Type VI in Russia. Front Mol Biosci. 2022; 8: 780184. doi: 10.3389/fmolb.2021.780184.

15. Божкова В.П., Хашаев З.Х., Уманcкая Т.М. Сpавнение чаcтоты и мутационного cпектpа GJB2-cвязанныx наpушений cлуxа у детей Дагеcтана и евpопейcкой чаcти Роccии. Биофизика. 2010; 55(3): 514–25. EDN: MVKFGP.

16. Rebbeck T.R., Friebel T.M., Friedman E., et al. Mutational spectrum in a worldwide study of 29,700 families with BRCA1 or BRCA2 mutations. Hum Mutat. 2018; 39(5): 593–620. doi: 10.1002/humu.23406.

17. Хамгоков З.М., Загребин Ф.А., Янус Г.А., Венина А.Р., Романько А.А., Пирмагомедов А.Ш., Кадырова А.О., Белогубова Е.В., Джеус Е.И., Соколенко А.П., Имянитов Е.Н. Спектр мутаций BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM и TP53 у пациенток с раком молочной железы и раком яичников из Кабардино-Балкарии. Вопросы онкологии, 2024; 70(6): 1150–56. doi: 10.37469/0507-3758-2024-70-6-1150-1156. EDN: JVWEGD.

18. Preobrazhenskaya E.V., Shleykina A.U., Gorustovich O.A., Martianov A.S., Bizin I.V., Anisimova E.I., Sokolova T.N., Chuinyshena S.A., Kuligina E.S., Togo A.V., Belyaev A.M., Ivantsov A.O., Sokolenko A.P., Imyanitov E.N. Frequency and molecular characteristics of PALB2associated cancers in Russian patients. Int J Cancer. 2021; 148(1): 203–10. doi: 10.1002/ijc.33317.

19. Solsky I., Chen J., Rebbeck T.R. Precision prophylaxis: Identifying the optimal timing for risk-reducing salpingo-oophorectomy based on type of BRCA1 and BRCA2 cluster region mutations. Gynecol Oncol. 2020; 156(2): 363–76. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.11.036.

20. Akamandisa M.P., Boddicker N.J., Yadav S., Hu C., Hart S.N., Ambrosone C.B., Anton-Culver H., Auer P.L., Bodelon C., Burnside E.S., Chen F., Eliassen A.H., Goldgar D.E., Haiman C., Hodge J.M., Huang H., John E.M., Karam R., Lacey J.V., Lindstroem S., Martinez M.E., Na J., Neuhausen S.L., O’Brien K.M., Olson J.E., Pal T., Palmer J.R., Patel A.V., Pesaran T., Polley E.C., Richardson M.E., Ruddy K.J., Sandler D.P., Teras L.R., Trentham-Dietz A., Vachon C.M., Weinberg C., Winham S.J., Yao S., Zirpoli G., Kraft P., Weitzel J.N., Domchek S.M., Couch F.J., Nathanson K.L. Association of gene variant type and location with breast cancer risk in the general population. Ann Oncol. 2025; 36(8): 954–63. doi: 10.1016/j.annonc.2025.04.010.

21. Schwartz C.J., Khorsandi N., Blanco A., Mukhtar R.A., Chen Y.Y., Krings G. Clinicopathologic and genetic analysis of invasive breast carcinomas in women with germline CHEK2 variants. Breast Cancer Res Treat. 2024; 204(1): 171–79. doi: 10.1007/s10549-023-07176-8.

22. Toss A., Tenedini E., Piombino C., Venturelli M., Marchi I., Gasparini E., Barbieri E., Razzaboni E., Domati F., Caggia F., Grandi G., Combi F., Tazzioli G., Dominici M., Tagliafico E., Cortesi L. Clinicopathologic Profile of Breast Cancer in Germline ATM and CHEK2 Mutation Carriers. Genes (Basel). 2021; 12(5): 616. doi: 10.3390/genes12050616.

23. Dejaegher K., Nevelsteen I., Han S., Verhoeven J., Wildiers H., Punie K. Hereditary breast cancer beyond BRCA: clinicopathological characteristics and long-term outcomes. Fam Cancer. 2025; 24(2): 54. doi: 10.1007/s10689-025-00478-4.

24. Kuchenbaecker K.B., Hopper J.L., Barnes D.R., et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017; 317(23): 2402–16. doi: 10.1001/jama.2017.7112.