Перепрофилирование эзопиклона, небензодиазепинового модулятора ГАМК-А, в сочетании с иммунотерапией PD-1/PD-L1 для перепрограммирования микроокружения глиомы – перспектива

Актуальность. Глиома, особенно мультиформная глиобластома, является наиболее агрессивной формой первичной опухоли головного мозга, характеризующейся быстрой пролиферацией, метаболической пластичностью и выраженным иммунодепрессивным микроокружением опухоли (МОО). Недавно было установлено, что нарушение гомеостаза хлорида, глутаматергическая эксайтотоксичность и аномальная ГАМК-ергическая сигнализация являются механистическими факторами, способствующими прогрессированию глиомы и уклонению от иммунного ответа.

Цель исследования – представить эзопиклон, небензодиазепиновый модулятор рецепторов ГАМК-А, в качестве вспомогательного средства, способного перепрограммировать метаболизм глиомы и повышать чувствительность к иммунотерапии PD-1/PD-L1.

Материал и методы. Проведен обзор литературы, полученной из баз данных PubMed, Scopus, Web of Science и Science Direct. Всего было проанализировано 312 источников; для детального анализа отобрано 154 статьи, опубликованные в период с 2005 по 2024 г., основанные на изучении АМК-ергической системы, метаболизма глиомы, поляризации макрофагов, регуляции хлоридных каналов и взаимодействия иммунных контрольных точек.

Результаты. Активация ГАМК-А под действием эзопиклона восстанавливает приток хлорида и подавляет вызванные деполяризацией сигналы Ca²+/NFAT и PI3K/AKT/mTOR, что приводит к остановке клеточного цикла в фазе G1/S и повышению восприимчивости к апоптозу. В микроокружении опухоли сигнализация ГАМК-А снижает фосфорилирование NF-κB и STAT3 и сдвигает поляризацию микроглии/глиомоассоциированных макрофагов от проопухолевой M2 (CD206+/IL-10+) к противоопухолевой M1 (iNOS+/IFN-γ+), способствуя улучшению презентации антигенов и инфильтрации Т-клеток. Данные, полученные от исследований на ГАМКэргических моделях меланомы и рака молочной железы, свидетельствуют о том, что модуляция этой оси может снижать экспрессию PD-L1 и усиливать чувствительность к ингибиторам PD-1/PD-L1, что указывает на синергетический эффект при глиоме.

Заключение. Перепрофилирование эзопиклона представляет собой новую нейроиммуноонкологическую терапевтическую концепцию, объединяющую нейрофармакологию и иммунотерапию контрольных точек. Благодаря способности проникать через гематоэнцефалический барьер, клинической безопасности и селективности к рецепторам, эзопиклон является перспективным кандидатом для комбинированных стратегий с блокадой PD-1/PD-L1. Для подтверждения его иммуномодулирующего потенциала и определения его трансляционной значимости в терапии глиом необходимы дальнейшие доклинические исследования, ретроспективный анализ и исследования ранних фаз.

1. Wu W., Klockow J.L., Zhang M., Lafortune F., Chang E., Jin L., Wu Y., Daldrup-Link H.E. Glioblastoma multiforme (GBM): an overview of current therapies and mechanisms of resistance. Pharmacol Res. 2021; 171: 105780. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105780.

2. Duan M., Cao R., Yang Y., Chen X., Liu L., Ren B., Wang L., Goh B.C. Blood-brain barrier conquest in glioblastoma nanomedicine: strategies, clinical advances, and emerging challenges. Cancers. 2024; 16(19): 3300. doi: 10.3390/cancers16193300.

3. Nateghi S., Rezayof A., Kouhkan F., Delphi L., Davisaraei Y.B., Rostami F., Tirgar F., Sepehri H. Growth of the prefrontal cortical glioblastoma altered cognitive and emotional behaviors via mediating miRNAs and GABA-A receptor signaling pathways in rats. Brain Res Bull. 2025; 221: 111227. doi: 10.1016/j.brainresbull.2025.111227.

4. Huang D., Alexander P.B., Li Q.J., Wang X.F. GABAergic signaling beyond synapses: an emerging target for cancer therapy. Trends Cell Biol. 2023; 33(5): 403–12. doi: 10.1016/j.tcb.2022.08.004.

5. Contreras-Zárate M.J., Alvarez-Eraso K.L.F., Jaramillo-Gómez J.A., Littrell Z., Tsuji N., Ormond D.R., Karam S.D., Kabos P., Cittelly D.M. Short-term topiramate treatment prevents radiation-induced cytotoxic edema in preclinical models of breast-cancer brain metastasis. Neuro Oncol. 2023; 25(10): 1802–14. doi: 10.1093/neuonc/noad070.

6. Li T.J., Jiang J., Tang Y.L., Liang X.H. Insights into the leveraging of GABAergic signaling in cancer therapy. Cancer Med. 2023; 12(13): 14498–510. doi: 10.1002/cam4.6102.

7. Rosner S., Englbrecht C., Wehrle R., Hajak G., Soyka M. Eszopiclone for insomnia. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 10(10): CD010703. doi: 10.1002/14651858.CD010703.pub2.

8. Ghit A., Assal D., Al-Shami A.S., Hussein D.E.E. GABAA receptors: structure, function, pharmacology, and related disorders. J Genet Eng Biotechnol. 2021; 19: 123. doi: 10.1186/s43141-021-00224-0.

9. Smits A., Jin Z., Elsir T., Pedder H., Nistér M., Alafuzoff I., Dimberg A., Edqvist P.H., Pontén F., Aronica E., Birnir B. GABA-A channel subunit expression in human glioma correlates with tumor histology and clinical outcome. PLoS One. 2012; 7(5): 37041. doi: 10.1371/journal.pone.0037041.

10. Barron T., Yalçın B., Su M., Byun Y.G., Gavish A., Shamardani K., Xu H., Ni L., Soni N., Mehta V., Maleki Jahan S., Kim Y.S., Taylor K.R., Keough M.B., Quezada M.A., Geraghty A.C., Mancusi R., Vo L.T., Castañeda E.H., Woo P.J., Petritsch C.K., Vogel H., Kaila K., Monje M. GABAergic neuron-to-glioma synapses in diffuse midline gliomas. Nature. 2025; 639(8056): 1060–68. doi: 10.1038/s41586-024-08579-3.

11. Bhattacharya D., Gawali V.S., Kallay L., Toukam D.K., Koehler A., Stambrook P., Krummel D.P., Sengupta S. Therapeutically leveraging GABAA receptors in cancer. Exp Biol Med. 2021; 246(19): 2128–35. doi: 10.1177/15353702211032549.

12. Lanza M., Casili G., Campolo M., Paterniti I., Colarossi C., Mare M., Giuffrida R., Caffo M., Esposito E., Cuzzocrea S. Immunomodulatory effect of microglia-released cytokines in gliomas. Brain Sci. 2021; 11(4): 466. doi: 10.3390/brainsci11040466.

13. McDonough K.E., Hammond R., Wang J., Tierney J., Hankerd K., Chung J.M., La J.H. Spinal GABAergic disinhibition allows microglial activation mediating the development of nociplastic pain in male mice. Brain Behav Immun. 2023; 107: 215–24. doi: 10.1016/j.bbi.2022.10.013.

14. Kim K.K., Sheppard D., Chapman H.A. TGF-β1 signaling and tissue fibrosis. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018; 10(4): a022293. doi: 10.1101/cshperspect.a022293.

15. Badalotti R., Dalmolin M., Malafaia O., Ribas Filho J.M., Roesler R., Fernandes M.A.C., Isolan G.R. Gene expression of GABAA receptor subunits and association with patient survival in glioma. Brain Sci. 2024; 14(3): 275. doi: 10.3390/brainsci14030275.

16. Absalom N.L., Liao V.W.Y., Johannesen K.M.H., Gardella E., Jacobs J., Lesca G., Gokce-Samar Z., Arzimanoglou A., Zeidler S., Striano P., Meyer P., Benkel-Herrenbrueck I., Mero I.L., Rummel J., Chebib M., Møller R.S., Ahring P.K. Gain-of-function and loss-of-function GABRB3 variants lead to distinct clinical phenotypes in patients with developmental and epileptic encephalopathies. Nat Commun. 2022; 13: 1822. doi: 10.1038/s41467-022-29280-x.

17. Naffaa M.M., Hibbs D.E., Chebib M., Hanrahan J.R. Pharmacological effect of GABA analogues on GABA-ϱ2 receptors and their subtype selectivity. Life. 2022; 12(1): 127. doi: 10.3390/life12010127.

18. Yang Y., Ren L., Li W., Zhang Y., Zhang S., Ge B., Yang H., Du G., Tang B., Wang H., Wang J. GABAergic signaling as a potential therapeutic target in cancers. Biomed Pharmacother. 2023; 161: 114410. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114410.

19. Zhang X., Zhang R., Zheng Y., Shen J., Xiao D., Li J., Shi X., Huang L., Tang H., Liu J., He J., Zhang H. Expression of gammaaminobutyric acid receptors on neoplastic growth and prediction of prognosis in non-small cell lung cancer. J Transl Med. 2013; 11: 102. doi: 10.1186/1479-5876-11-102.

20. Xie M., Qin H., Liu L., Wu J., Zhao Z., Zhao Y., Fang Y., Yu X., Su C. GABA regulates metabolic reprogramming to mediate the development of brain metastasis in non-small cell lung cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2025; 44(1): 61. doi: 10.1186/s13046-025-03315-9.

21. Monti J.M., Pandi-Perumal S.R. Eszopiclone: its use in the treatment of insomnia. Neuropsychiatr Dis Treat. 2007; 3(4): 441–53.

22. Hanson S.M., Morlock E.V., Satyshur K.A., Czajkowski C. Structural requirements for eszopiclone and zolpidem binding to the gammaaminobutyric acid type-A (GABAA) receptor are different. J Med Chem. 2008; 51(22): 7243–52. doi: 10.1021/jm800889m.

23. Zhu S., Sridhar A., Teng J., Howard R.J., Lindahl E., Hibbs R.E. Structural and dynamic mechanisms of GABAA receptor modulators with opposing activities. Nat Commun. 2022; 13: 4582. doi: 10.1038/s41467-022-32212-4.

24. Barron T., Yalçın B., Su M., Byun Y.G., Gavish A., Shamardani K., Xu H., Ni L., Soni N., Mehta V., Maleki Jahan S., Kim Y.S., Taylor K.R., Keough M.B., Quezada M.A., Geraghty A.C., Mancusi R., Vo L.T., Castañeda E.H., Woo P.J., Petritsch C.K., Vogel H., Kaila K., Monje M. GABAergic neuron-to-glioma synapses in diffuse midline gliomas. Nature. 2025; 639(8056): 1060–68. doi: 10.1038/s41586-024-08579-3.

25. Nawafleh S., Qaswal A.B., Suleiman A., Alali O., Zayed F.M., AlAdwan M.A.O., Bani Ali M. GABA receptors can depolarize the neuronal membrane potential via quantum tunneling of chloride ions: a quantum mathematical study. Cells. 2022; 11(7): 1145. doi: 10.3390/cells11071145.

26. Virtanen M.A., Uvarov P., Hübner C.A., Kaila K. NKCC1, an elusive molecular target in brain development: making sense of the existing data. Cells. 2020; 9(12): 2607. doi: 10.3390/cells9122607.

27. McMoneagle E., Zhou J., Zhang S., Liu Y., Wu G., Wang Y., Tang J., Zhang J., Zhang X., Wang X., Zhang X., Zhang H., Zhang J., Xu Z., Tang Y. Neuronal K+-Clcotransporter KCC2 as a promising drug target for epilepsy treatment. Acta Pharmacol Sin. 2024; 45(1): 1–22. doi: 10.1038/s41401-023-01149-9.

28. Altieri R., Barbagallo D., Certo F., Broggi G., Ragusa M., Di Pietro C., Caltabiano R., Magro G., Peschillo S., Purrello M., Barbagallo G. Peritumoral microenvironment in high-grade gliomas: from FLAIRectomy to microglia-glioma cross-talk. Brain Sci. 2021; 11(2): 200. doi: 10.3390/brainsci11020200.

29. Badalotti R., Dalmolin M., Malafaia O., Ribas Filho J.M., Roesler R., Fernandes M.A.C., Isolan G.R. Gene expression of GABAA receptor subunits and association with patient survival in glioma. Brain Sci. 2024; 14(3): 275. doi: 10.3390/brainsci14030275.

30. Connaughton V.P., Nelson R., Bender A.M. Electrophysiological evidence of GABAA and GABAC receptors on zebrafish retinal bipolar cells. Vis Neurosci. 2008; 25(2): 139–53. doi: 10.1017/s0952523808080322.

31. Anilkumar S., Wright-Jin E. NF-κB as an inducible regulator of inflammation in the central nervous system. Cells. 2024; 13(6): 485. doi: 10.3390/cells13060485.

32. Tian J., Kaufman D.L. The GABA and GABA-receptor system in inflammation, anti-tumor immune responses, and COVID-19. Biomedicines. 2023; 11(2): 254. doi: 10.3390/biomedicines11020254.

33. Wang J., Li S., Lan Y., Chen Y., Gao Y., Zhang X., Li X., Liu X., Wang J. Glioma-associated macrophages: unraveling their dual role in the microenvironment and therapeutic implications. Curr Med. 2024; 3: 4. doi: 10.1007/s44194-024-00031-y.

34. Lin H., Liu C., Hu A., Zhang D., Yang H., Mao Y. Understanding the immunosuppressive microenvironment of glioma: mechanistic insights and clinical perspectives. J Hematol Oncol. 2024; 17(1): 31. doi: 10.1186/s13045-024-01544-7.

35. Hong S., You J.Y., Paek K., Park J., Kang S.J., Han E.H., Choi N., Chung S., Rhee W.J., Kim J.A. Inhibition of tumor progression and M2 microglial polarization by extracellular vesicle-mediated microRNA-124 in a 3D microfluidic glioblastoma microenvironment. Theranostics. 2021; 11(19): 9687–704. doi: 10.7150/thno.60851.

36. Zhang B., Vogelzang A., Miyajima M., Sugiura Y., Wu Y., Chamoto K., Nakano R., Hatae R., Menzies R.J., Sonomura K., Hojo N., Ogawa T., Kobayashi W., Tsutsui Y., Yamamoto S., Maruya M., Narushima S., Suzuki K., Sugiya H., Murakami K., Hashimoto M., Ueno H., Kobayashi T., Ito K., Hirano T., Shiroguchi K., Matsuda F., Suematsu M., Honjo T., Fagarasan S. B cell-derived GABA elicits IL-10+ macrophages to limit anti-tumour immunity. Nature. 2021; 599(7885): 471–76. doi: 10.1038/s41586-021-04082-1.

37. Fujimura T., Kambayashi Y., Aiba S. Crosstalk between regulatory T cells (Tregs) and myeloid derived suppressor cells (MDSCs) during melanoma growth. Oncoimmunology. 2012; 1(8): 1433–34. doi: 10.4161/ onci.21176.

38. McCrae C.S., Ross A., Stripling A., Dautovich N.D. Eszopiclone for late-life insomnia. Clin Interv Aging. 2007; 2(3): 313–26. doi: 10.2147/cia.s1441.

39. Xiao L., Li X., Fang C., Yu J., Chen T. Neurotransmitters: promising immune modulators in the tumor microenvironment. Front Immunol. 2023; 14: 1118637. doi: 10.3389/fimmu.2023.1118637.

40. Ortiz R., Perazzoli G., Cabeza L., Jiménez-Luna C., Luque R., Prados J., Melguizo C. Temozolomide: an updated overview of resistance mechanisms, nanotechnology advances and clinical applications. Curr Neuropharmacol. 2021; 19(4): 513–37. doi: 10.2174/1570159X18 666200626204005.

41. Ren J., Xu B., Ren J., Liu Z., Cai L., Zhang X., Wang W., Li S., Jin L., Ding L. The Importance of M1-and M2-Polarized Macrophages in Glioma and as Potential Treatment Targets. Brain Sci. 2023; 13(9): 1269. doi: 10.3390/brainsci13091269.

42. Ning J., Wang Y., Tao Z. The complex role of immune cells in antigen presentation and regulation of T-cell responses in hepatocellular carcinoma: progress, challenges, and future directions. Frontiers in immunology. 2024; 15: 1483834. doi: 10.3389/fimmu.2024.1483834.

43. Squarize C.H., Castilho R.M., Sriuranpong V., Pinto D.S.Jr, Gutkind J.S. Molecular cross-talk between the NFkappaB and STAT3 signaling pathways in head and neck squamous cell carcinoma. Neoplasia. 2006; 8(9): 733–46. doi: 10.1593/neo.06274.

44. Cheng C.C., Chang J., Ho A.S., Sie Z.L., Peng C.L., Wang C.L., Dev K., Chang C.C. Tumor-intrinsic IFNα and CXCL10 are critical for immunotherapeutic efficacy by recruiting and activating T lymphocytes in tumor microenvironment. Cancer Immunol Immunother. 2024; 73(9): 175. doi: 10.1007/s00262-024-03761-y.

45. Mathan S.V., Singh R.P. Cancer Stem Cells Connecting to Immunotherapy: Key Insights, Challenges, and Potential Treatment Opportunities. Cancers (Basel). 2025; 17(13): 2100. doi: 10.3390/cancers17132100.

46. Zhao Y., Xu J., Yang K., Bao L. Targeting GABA signaling in the tumor microenvironment: implications for immune cell regulation and immunotherapy resistance. Front Immunol. 2025; 16: 1645718. doi: 10.3389/fimmu.2025.1645718.

47. Hou B., Chen T., Zhang H., Li J., Wang P., Shang G. The E3 ubiquitin ligases regulate PD-1/PD-L1 protein levels in tumor microenvironment to improve immunotherapy. Front Immunol. 2023; 14: 1123244. doi: 10.3389/fimmu.2023.1123244.

48. Hu X., Wang J., Chu M., Liu Y., Wang Z.W., Zhu X. Emerging Role of Ubiquitination in the Regulation of PD-1/PD-L1 in Cancer Immunotherapy. Mol Ther. 2021; 29(3): 908–19. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.12.03.

49. Gao P., Li X., Duan Z., Wang Y., Li Y., Wang J., Luo K., Chen J. Improvement of the Anticancer Efficacy of PD-1/PD-L1 Blockade: Advances in Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies. MedComm. 2025; 6(8): 70274. doi: 10.1002/mco2.70274.