Коэкспрессия длинных некодирующих РНК MALAT1, HOTAIR, PVT1 с провоспалительными цитокинами в формировании платинорезистентного фенотипа при раке яичников

Введение. Экспрессия основных медиаторов воспалительного сигналинга – цитокинов и длинных некодирующих РНК (днРНК) – играет значительную роль в течении опухолевого процесса и формировании платинорезистентного фенотипа рака яичников (РЯ).
Цель исследования – оценить коэкспрессию длинных некодирующих РНК HOTAIR, MALAT1, PVT1 с провоспалительными цитокинами в плазме крови как признак возможного формирования платинорезистентного фенотипа рака яичников.
Материал и методы. В исследование включено 46 пациенток с первичным раком яичников, проходивших лечение в Ульяновском онкологическом диспансере в 2018–21 гг., и 12 пациенток с доброкачественными опухолями яичников (группа сравнения). Из 2 мл плазмы крови пациенток до начала лечения выделяли РНК с последующими обратной транскрипцией и полимеразной цепной реакцией для анализа экспрессии HOTAIR, MALAT1, PVT1. В плазме крови также определяли уровни цитокинов IL-1β, -10, -17A, -18. Пациентки c РЯ были разделены на 2 группы по продолжительности бесплатинового интервала.
Результаты. Установлено, что экспрессия в плазме длинных некодирующих РНК HOTAIR, MALAT1, PVT1 у больных раком яичников значимо выше, чем в плазме у пациенток с доброкачественными опухолями яичников. Экспрессия HOTAIR в плазме крови также была выше при раке яичников III–IV стадии, чем при РЯ I–II стадии. У пациенток с платинорезистентным раком яичников был значимо ниже уровень IL-17A и IL-10 по сравнению с группой сравнения, но выше IL-1β и IL-10, чем у больных платиночувствительным РЯ. Установлена корреляция между экспрессией днРНК MALAT1 и уровнем цитокина IL-18 в сыворотке крови.
Заключение. Уровень экспрессии днРНК PVT1 в сыворотке крови пациенток с РЯ коррелирует со временем выживания без прогрессирования и позволяет оценить вероятность рецидива заболевания. Сочетанный уровень коэкспрессии днРНК MALAT1 и IL-18 в сыворотке крови может быть использован как предиктивный маркер для выявления платинорезистентного РЯ, а их сочетанная гиперэкспрессия с провоспалительными цитокинами до начала химиотерапии обладает прогностическим потенциалом маркера платинорезистентности рака яичников. В модель оценки риска прогрессирования РЯ в первые 6 мес от постановки диагноза включены данные экспрессии MALAT1 и HOTAIR и сывороточные уровни IL-1β, -18 до начала терапии, при этом значение коэффициента (К) выше 1,65 свидетельствует о высоком риске прогрессирования заболевания.

1. Zhu B., Gu H., Mao Z., Beeraka N.M., Zhao X., Anand M.P., Zheng Y., Zhao R., Li S., Manogaran P., Fan R., Nikolenko V.N., Wen H., Basappa B., Liu J. Global burden of gynaecological cancers in 2022 and projections to 2050. J Glob Health. 2024; 14: 04155. doi: 10.7189/jogh.14.04155.

2. Havasi A., Cainap S.S., Havasi A.T., Cainap C. Ovarian CancerInsights into Platinum Resistance and Overcoming It. Medicina (Kaunas). 2023; 59(3): 544. doi: 10.3390/medicina59030544.

3. Gosia M., Doshi G., Parab S., Godad A. Long Non-Coding, Micro, and Circular RNAs in Ovarian Cancer Metastasis: Pathways and Treatment Approaches. Reprod Sci. 2025; 32(9): 2842–63. doi: 10.1007/s43032-025-01948-x.

4. Wang J., Zhang X., Chen W., Hu X., Li J., Liu C. Regulatory roles of long noncoding RNAs implicated in cancer hallmarks. Int J Cancer. 2020; 146(4): 906–16. doi: 10.1002/ijc.32277.

5. Ma S., Long T., Huang W.J.M. Noncoding RNAs in infammation and colorectal cancer. RNA Biol. 2020; 17(11): 1628–35. doi: 10.1080/15476286.2019.1705610.

6. Franco P.I.R., Neto J.R.D.C., de Menezes L.B., Machado J.R., Miguel M.P. Revisiting the hallmarks of cancer: A new look at long noncoding RNAs in breast cancer. Pathol Res Pract. 2023; 243: 154381. doi: 10.1016/j.prp.2023.154381.

7. Santiago A.E., Paula S.O.C., Carvalho A.T., Cândido E.B., Furtado R.S., Silva Filho A.L.D. Systemic Infammatory Patterns in Ovarian Cancer Patients: Analysis of Cytokines, Chemokines, and Microparticles. Rev Bras Ginecol Obstet. 2023; 45(12): e780–89. doi: 10.1055/s-0043-1772590.

8. Price R.L., Bhan A., Mandal S.S. HOTAIR beyond repression: In protein degradation, infammation, DNA damage response, and cell signaling. DNA Repair (Amst). 2021; 105: 103141. doi: 10.1016/j.dnarep.2021.103141.

9. Fan L., Lei H., Lin Y., Zhou Z., Li J., Wu A., Shu G., Roger S., Yin G. Hotair promotes the migration and proliferation in ovarian cancer by miR222-3p/CDK19 axis. Cell Mol Life Sci. 2022; 79(5): 254. doi: 10.1007/s00018-022-04250-0.

10. Clack K., Soda N., Kasetsirikul S., Kline R., Salomon C., Shiddiky M.J.A. An Interfacial Afnity Interaction-Based Method for Detecting HOTAIR lncRNA in Cancer Plasma Samples. Biosensors (Basel). 2022; 12(5): 287. doi: 10.3390/bios12050287.

11. Wang W., Fang F., Ozes A., Nephew K.P. Targeting Ovarian Cancer Stem Cells by Dual Inhibition of HOTAIR and DNA Methylation. Mol Cancer Ther. 2021; 20(6): 1092–1101. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0826.

12. Khalaf S.E., Abdelfattah S.N., Hasona N.A. Crosstalk Between Long Non-coding RNA MALAT1, miRNA-181a, and IL-17 in Cirrhotic Patients and Their Possible Correlation SIRT1/NF-Ƙβ Axis. Indian J Clin Biochem. 2025; 40(4): 660–67. doi: 10.1007/s12291-024-01203-1.

13. Zhou Y., Li X., Duan Y., Luo Y., Tang S., Wang J. LncRNA MALAT-1 regulates the growth of interleukin-22-stimulated keratinocytes via the miR-330-5p/S100A7 axis. Autoimmunity. 2022; 55(1): 32–42. doi: 10.1080/08916934.2021.2001802.

14. Qiu J.J., Lin X.J., Tang X.Y., Zheng T.T., Lin Y.Y., Hua K.Q. Exosomal Metastasis-Associated Lung Adenocarcinoma Transcript 1 Promotes Angiogenesis and Predicts Poor Prognosis in Epithelial Ovarian Cancer. Int J Biol Sci. 2018; 14(14): 1960–73. doi: 10.7150/ijbs.28048.

15. Chen Q., Su Y., He X., Zhao W., Wu C., Zhang W., Si X., Dong B., Zhao L., Gao Y., Yang X., Chen J., Lu J., Qiao X., Zhang Y. Plasma long non-coding RNA MALAT1 is associated with distant metastasis in patients with epithelial ovarian cancer. Oncol Lett. 2016 12(2): 1361–66. doi: 10.3892/ol.2016.4800.

16. Tabury K., Monavarian M., Listik E., Shelton A.K., Choi A.S., Quintens R., Arend R.C., Hempel N., Miller C.R., Györrfy B., Mythreye K. PVT1 is a stress-responsive lncRNA that drives ovarian cancer metastasis and chemoresistance. Life Sci Alliance. 2022; 5(11): e202201370. doi: 10.26508/lsa.202201370.

17. Senga S.S., Grose R.P. Hallmarks of cancer – the new testament. Open Biol. 2021; 11(1): 200358. doi: 10.1098/rsob.200358.

18. D’Alterio C., Scala S., Sozzi G., Roz L., Bertolini G. Paradoxical efects of chemotherapy on tumor relapse and metastasis promotion. Semin Cancer Biol. 2020; 60: 351–61. doi:10.1016/j.semcancer.2019.08.019.

19. Jordan K.R., Sikora M.J., Slansky J.E., Minic A., Richer J.K., Moroney M.R., Hu J., Wolsky R.J., Watson Z.L., Yamamoto T.M., Costello J.C., Clauset A., Behbakht K., Kumar T.R., Bitler B.G. The Capacity of the Ovarian Cancer Tumor Microenvironment to Integrate Infammation Signaling Conveys a Shorter Disease-free Interval. Clin Cancer Res. 2020; 26(23): 6362–73. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1762.

20. Mazzoldi E.L., Pastò A., Pilotto G., Minuzzo S., Piga I., Palumbo P., Carella M., Frezzini S., Nicoletto M.O., Amadori A., Indraccolo S. Comparison of the Genomic Profle of Cancer Stem Cells and Their Non-Stem Counterpart: The Case of Ovarian Cancer. J Clin Med. 2020; 9(2): 368. doi: 10.3390/jcm9020368.

21. Berraondo P., Cuesta R., Aranda F., Martinez-Riaño A., EgurenSantamaria I., Luri-Rey C., Risson A, Melero A., Gomis G., Melero I. Immunocytokines and cytokine neutralization for cancer immunotherapy. Trends Cancer. 2025; 11(8): 790–805. doi: 10.1016/j.trecan.2025.04.014.

22. Propper D.J., Balkwill F.R. Harnessing cytokines and chemokines for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2022; 19(4): 237–53. doi: 10.1038/s41571-021-00588-9.

23. Wang Y., Lin A., Liu Z., Cheng Q., Zhang J., Luo P. Tumor Microenvironment Onmyoji: Cytokines with Dual Protumor and Antitumor Roles. Cancer Commun (Lond). 2026; 46: 0008. doi: 10.34133/cancomm.0008.

24. Li L., Yu R., Cai T., Chen Z., Lan M., Zou T., Wang B., Wang Q., Zhao Y., Cai Y. Efects of immune cells and cytokines on infammation and immunosuppression in the tumor microenvironment. Int Immunopharmacol. 2020; 88: 106939. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106939.

25. Al-Kadhimi Z., Callahan M., Fehniger T., Cole K.E., Vose J., Hinrichs S. Enrichment of innate immune cells from PBMC followed by triple cytokine activation for adoptive immunotherapy. Int Immunopharmacol. 2022; 113(Pt A): 109387. doi: 10.1016/j.intimp.2022.109387.

26. Yasuda K., Nakanishi K., Tsutsui H. Interleukin-18 in Health and Disease. Int J Mol Sci. 2019; 20(3): 649. doi: 10.3390/ijms20030649.

27. Kaplanski G. Interleukin-18: Biological properties and role in disease pathogenesis. Immunol Rev. 2018; 281(1): 138–53. doi: 10.1111/imr.12616.

28. Hoover A.A., Hufnagel D.H., Harris W., Bullock K., Glass E.B., Liu E., Barham W., Crispens M.A., Khabele D., Giorgio T.D., Wilson A.J., Yull F.E. Increased canonical NF-kappaB signaling specifcally in macrophages is sufcient to limit tumor progression in syngeneic murine models of ovarian cancer. BMC Cancer. 2020; 20(1): 970. doi: 10.1186/s12885-020-07450-8.

29. McGeachy M.J., Cua D.J., Gaffen S.L. The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease. Immunity. 2019; 50(4): 892–906. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.021.

30. Тюляндин С.А., Коломиец Л.А., Морхов К.Ю., Нечушкина В.М., Покатаев И.А., Тюляндина А.С., Урманчеева А.Ф., Хохлова С.В. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2018; 8(3s2): 145–55. doi: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-145-155. EDN: GHFCFO.

31. Stuart G.C., Kitchener H., Bacon M., duBois A., Friedlander M., Ledermann J Marth C., Thigpen T., Trimble E; participants of 4th Ovarian Cancer Consensus Conference (OCCC); Gynecologic Cancer Intergroup. 2010 Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) consensus statement on clinical trials in ovarian cancer: report from the Fourth Ovarian Cancer Consensus Conference. Int J Gynecol Cancer. 2011; 21(4): 750–55. doi: 10.1097/IGC.0b013e31821b2568.

32. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods. 2001; 25(4): 402–408. doi: 10.1006/meth.2001.1262.

33. Генинг С.О., Абакумова Т.В., Долгова Д.Р., Антонеева И.И., Генинг Т.П., Колодий И.О. Провоспалительные цитокины и циркулирующие опухолевые клетки у больных раком яичников на фоне платиносодержащей химиотерапии. Вопросы онкологии. 2021; 67(6): 804–14. doi: 10.37469/0507-3758-2021-67-6-804-814. EDN: UHYGCJ.

34. Savant S.S., Sriramkumar S., O’Hagan H.M. The Role of Infammation and Infammatory Mediators in the Development, Progression, Metastasis, and Chemoresistance of Epithelial Ovarian Cancer. Cancers (Basel). 2018; 10(8): 251. doi: 10.3390/cancers10080251.

35. Bhat A.A., Nisar S., Singh M., Ashraf B., Masoodi T., Prasad C.P., Sharma A., Maacha S., Karedath T., Hashem S., Yasin S.B., Bagga P., Reddy R., Frennaux M.P., Uddin S., Dhawan P., Haris M., Macha M.A. Cytokine- and chemokine-induced infammatory colorectal tumor microenvironment: Emerging avenue for targeted therapy. Cancer Commun (Lond). 2022; 42(8): 689–715. doi: 10.1002/cac2.12295.

36. Pereira-Veiga T., Schneegans S., Pantel K., Wikman H. Circulating tumor cell-blood cell crosstalk: Biology and clinical relevance. Cell Rep. 2022; 40(9): 111298. doi: 10.1016/j.celrep.2022.111298.

37. Samidurai A., Olex A.L., Ockaili R., Kraskauskas D., Roh S.K., Kukreja R.C., Das A. Integrated Analysis of lncRNA-miRNA-mRNA Regulatory Network in Rapamycin-Induced Cardioprotection against Ischemia/Reperfusion Injury in Diabetic Rabbits. Cells. 2023; 12(24): 2820. doi: 10.3390/cells12242820.

38. Gutierrez-Cruz J.A., Maldonado V., Melendez-Zajgla J. Regulation of the Cancer Stem Phenotype by Long Non-Coding RNAs. Cells. 2022; 11(15): 2352. doi: 10.3390/cells11152352.

39. Dong L., Wang H., Gao Y., Wang S., Wang W. Long non-coding RNA PVT1 promotes the proliferation, migration and EMT process of ovarian cancer cells by regulating CTGF. Oncol Lett. 2022; 25(2): 71. doi: 10.3892/ol.2022.13657.